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임신 중 Fluconazole 사용은 적절한가?

Fluconazole은 항진균성 약물로 주로 피부나 구강 점막, 여성의 질, 또는 전신에 나타날 수 있는 칸디다증을 치료 하기 위해 사용된다. 다빈도로 사용되는 약물이나, 동물과 사람을 대상으로 한 소규모 연구에서 임산부에게 장기간, 고용량 사용시(400mg 이상) 태아 기형의 위험성이 증가할 수 있다는 결과가 있었고 이에 따라 2011년도 미국 FDA에서는 fluconazole 사용시 임부 투여에 대한 등급을 C 에서 D로 변경하였다.

(Category C: 동물에서 이상 반응 보고, 인체 투여시의 자료는 없음. / Category D: 인체 투여 시에 위험성이 있으나 유익성이 있을 경우 사용).

 [그림 1] Fluconazole 의 구조

[표 1] FDA 임부 투여 안전성 등급 (pregnancy category)

현재 질칸디다증 치료를 위해 고용량 처방이 아닌 150mg 단일 용량은 임산부에게 사용 가능하나 이 또한 사용시 안전성 여부에 대하여 논란이 있는 상태이다. 기존 연구의 결과들을 보면 단일 용량 사용시 태아 기형 위험성을 입증하기에 충분하지 않으나 태아 기형과 관련이 없다고 인정할 수 있는 자료 또한 없기 때문이다. 1차적으로 외용 제제의 처방도 가능하나, 재발될 경우 경구용 제제의 사용이 필요하다. 

최근 이와 관련하여 덴마크에서 실시된 대규모 후향적 코호트 연구 결과가 NEJM에 발표되어 주목을 받고 있다.

5년 간 전체 출생 유아 대상으로 평가

연구는 1996년부터 2011년까지 덴마크 Medical Birth Registry 에 등록되어 있는 출생 유아들 976,300명을 대상으로 하였으며, 출생과 관련된 국가자료, 산모의 처방기록, 유아의 기형 진단 관련 자료들을 사용하여 사용하였다. 연구자들은 각 환자에 대해 임신 초기 3개월 동안 경구용 항진균제(fluconazole, itraconazole, ketoconazole) 투여 여부를 확인하고 처방 기록을 통해 총 사용량을 예측하였으며, National patient registry 를 통해 태아 기형을 15개 유형으로 구분(대부분은 두개 안면 기형과 선천성 심장질환)하였다.

[그림 2] 연구 코호트의 구성

약물 비노출군과 비교 시 전반적인 기형 발생 위험도 증가하지 않아

[그림 3] fluconazole 투여시 전체 기형 발생 위험도 및 15개 유형에 따른 평가 결과

두번째 그룹과 세번째 그룹에서는 각각 687명이 경구용 itraconazole, 72명이 ketoconazole에 노출되었으며, 약제와 태아 기형간의 유의한 연관성은 없었다.

연구의 의의

본 대규모 코호트 연구를 통해 임신 초기 3개월 동안 fluconazole에 노출 시 어떤 용량에서도 태아 기형의 위험성과 연관이 없었으며, 코호트의 숫자는 적지만 itraconazole과 ketoconazole의 경우에도 연관성이 없음을 보여주었다. Fluconazole 군에서 팔로 4징증(Tetralogy of Fallot)의 발생 위험성이 나타날 수 있으나 절대적인 위험도가 낮으며, 이에 대한 연관성 연구는 추가적으로 이루어져야 할 것이다. 

[근거문헌]
Mølgaard-Nielsen D et al. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):830-9
“Use of Oral Fluconazole during Pregnancy and the Risk of Birth Defect “