등록일2013-10-31
정맥혈전색전증에 대한 edoxaban의 효과 입증
정맥혈전색전증 (VTE; Venous Thromboembolism)은
정맥에서 생성된 혈전이 혈류의 흐름을 차단하여 생기는 질환으로서
고혈압, 당뇨, 심장질환, 비만 등이
정맥혈전색전증의 대표적인 위험인자이다.
정맥혈전색전증은 저분자 헤파린 투여 후 vitamin K 길항제 투여가
표준 치료법이다.
그러나, vitamin K 길항제인 warfarin은
정맥혈전색전증의 재발 방지율은 높지만,
연간 1~2%의 출혈 부작용이 발생되는 단점이 있어,
새로운 개념의 항응고제가 개발이 되고 있다.
최근에 개발된 edoxaban은 직접적인 factor Xa 억제제로서,
1일 1회 경구 투여로 항혈전 효과가 입증된 약물이다.
[그림 1] Edoxaban의 구조
이러한 edoxaban의 투여 시 정맥혈전색전증의 재발률은
기존의 표준 치료법에 비해 열등하지 않았으며,
출혈이 유의하게 감소되었다는 임상결과가
최근 'New England Journal of Medicine (NEJM)'지에 발표되었다.
Hokusai-VTE study
4,921 명의 심부정맥혈전증 환자와
3,319명의 폐혈전증 환자를 대상으로
edoxaban의 정맥혈전색전증 재발 및 출혈 부작용을 평가하는
무작위, 이중 눈가림 임상시험인 Hokusai-VTE study가 실시되었다.
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시험군 (Edoxaban) |
Edoxaban 60mg (1일 1회) |
Heparin을 최소 5일간 투여한 후 중단하고 edoxaban 투약 |
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Edoxaban 30mg (1일 1회) |
Heparin을 최소 5일간 투여한 후 중단하고 edoxaban 투약
[대상 환자] -Creatinin clearance가 30~50mL/min인 환자 -체중이 60kg 이하인 환자 -잠재적인 p-gp 억제제를 동시에 투여하는 환자 | |
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대조군 (Warfarin) |
Warfarin 투여 (INR*을 2.0~3.0으로 조절) |
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투약 기간 |
3~12 개월 | |
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1차 효력 기준 |
심부정맥혈전증, 비치명적 또는 치명적 폐색전증으로 정의되는 정맥혈전색전증의 재발률 | |
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2차 효력 기준 |
심혈관 또는 기타 사망을 동반하는 1차 효력 기준 | |
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1차 안전성 기준 |
임상적으로 연관된 출혈 | |
[표 1] Hokusai-VTE study 평가 기준
* INR : International Normalized Ratio
임상 시험 결과,
1일 1회 edoxaban 투여는
표준 치료법인 warfarin과 비교하여 효력 측면에서는 열등하지 않았으며,
심각한 폐색전증을 포함한 심각한 정맥혈전색전증을 가진
다양한 환자군에 대해
출혈 부작용은 유의적으로 낮추는 결과를 나타내었다.
[표 2] Hokusai-VTE study results
Edoxaban : Warfarin 대비 열등하지 않은 정맥혈전색전증 재발률
정맥혈전색전증의 재발률에 대해서,
edoxaban 투여군에서는 3.5%, warfarin 투여군에서는 3.2%로서,
edoxaban은 warfarin에 비해 열등하지 않았다.
(위험비 : 0.89, 95% 신뢰구간 : 0.70~1.13, P<0.001)
[그림 2] 1차 효력 결과의 최초 발생에 대한 Kaplan-Meier curve.
Edoxaban의 효과는 투여 중인 환자 뿐만 아니라, 12개월 전에 투여를 중단한 환자에게도 효과가 입증되었음.
폐색전증 및 우심실 기능부전 환자(NT-proBNP level ≥ 500 pg/mL) 중,
정맥혈전색전증의 재발률은
edoxaban 투여군에서는 3.3%, warfarin 투여군에서는 6.2%로서,
edoxaban 투여 시 월등히 낮은 재발률을 나타내었다.
(위험비 : 0.52, 95% 신뢰구간 : 0.28~0.98)
Edoxaban 30mg 투여군에서는 3.0%,
warfarin 투여군에서는 4.2%의 정맥혈전색전증의 재발률을 나타내어
절반 용량인 edoxaban 30mg 투여군은
warfarin 투여군 대비 유효성이 유지되는 경향을 보였다.
(위험비 : 0.73, 95% 신뢰구간 : 0.42~1.26)
Edoxaban : Warfarin 대비 출혈 부작용 감소
임상적으로 관련이 있는 출혈 부작용은,
edoxaban 투여군 중 8.5%, warfarin 투여군 중 10.3%에서 발생하였다.
(위험비 : 0.81, 95% 신뢰구간 : 0.71~0.94, P=0.004)
[그림 3] 1차 안전성 결과인 출혈 발생에 대한 Kaplan-Meier curve.
Edoxaban의 안전성 역시 투여 중인 환자 뿐만 아니라, 12개월 전에 투여를 중단한 환자에게도 안전성이 입등되었음
Edoxaban 30mg 투여군에서는 7.9%,
warfarin 투여군에서는 12.8%의 임상적으로 연관된 출혈 경향을 보여
절반 용량인 edoxaban 30mg 투여군은
warfarin 투여군 대비 안전성이 유지되는 경향을 보였다.
(위험비 : 0.62, 95% 신뢰구간 : 0.44~0.86)
Edoxaban : Warfarin과 유사한 사망률 및 기타 부작용 발생
사망 원인에 따른 사망자 수는
edoxaban 투여군과 warfarin 투여군에서 유사한 경향을 나타내었다.
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Outcome (Overall study period) |
Edoxaban (n=4118) |
Warfarin (n=4122) |
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사망자 수 (%) |
132 (3.2) |
126 (3.1) |
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정맥혈전색전증 관련 사망 |
26 |
26 |
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심혈관 관련 사망 |
15 |
12 |
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암 |
50 |
58 |
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감염증 |
23 |
12 |
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기타 |
18 |
18 |
또한, 기타 부작용의 비율 역시 두 약물간에 유사한 경향을 나타내었다.
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Other adverse event |
Edoxaban (n=4118) |
Warfarin (n=4122) |
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부작용 수 (%) |
2821 (68.5) |
2928 (71.0) |
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치료 기간 중 발생한 부작용 |
503 (12.2) |
544 (13.2) |
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임상 시험 약물을 영원히 중단해야 할 심각한 부작용 |
121 (2.9) |
105 (2.5) |
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임상 시험 약물을 영원히 중단해야 할 심각한 약물 관련 부작용 |
41 (1.0) |
51 (1.2) |
Edoxaban : 광범위한 정맥혈전색전증 환자에 대하여 유효성 및 안전성 입증
최근 단일 약물 투여를 통한 안전성 및 유효성 입증에 대한
임상 연구가 실시되었으나,
본 연구에서는 표준 치료법인 헤파린 투여 후 항응고제를
투여하는 방법을 통해
심각한 등급의 혈전색전증 환자를 임상시험에 포함시켰다는 것이
의미가 있다.
결론적으로, 심각한 폐색전증 환자를 포함하여
광범위한 정맥혈전색전증 환자에 대해
edoxaban을 1일 1회 투여한 결과
warfarin을 투여하는 표준 치료법에 비해
정맥혈전색전증의 재발은 열등하지 않았으며,
출혈은 유의적으로 감소하는 결과를 보여주었다.
참고문헌)
The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N ENGL J MED 2013;369;1406-1415