Hyaluronan과 collagen은 종양 혈관의 압박에 함께 관여한다.

MGH 연구팀은 몇몇 마우스 모델에서 hyaluronan이, collagen이 적은 종양에서가 아닌, collagen이 많은 종양에서만 혈관을 압박시킨다는 결과(그림 1-d)로부터 collagen과 hyaluronan이 종양 혈관 감압에 중요한 타겟이 될 수 있음을 밝혀냈다.

[그림 1] collagen과 hyaluronan은 상호작용하여 종양 혈관을 압박시킨다.

a)는 E0771 유방암 모델의 multiphoton microscopy image로

high collagen(Blue) 부위에서는 low perfusion(green)을 보임. 

b)는 orthotopic AK4.4 췌장암 모델에서의 혈관 perfusion 이미지로서,

high collagen (blue)에서는 붕괴된 혈관(red)을 보임. 

c)는 multiple orthotopic 췌장암 모델(AK4.4 and L3.6pl)에서의

perfused vessel과 tumor matrix area의 상관관계를 나타냄.

Perfusion은 hyaluronan과 collagen 모두에서 역상관을 보임.   

d)는 low (<17%), high (≥17%) collagen 종양으로 그룹화한 데이터로 perfusion은 collagen-poor 종양에서 hyaluronan과는 상관성은 없으나, collagen-rich 종양에서는 hyaluronan과 역상관을 보임. 

e)는 반대로 low(<33%), high(≥33%) hyaluronan 종양으로 그룹화한 데이터로 perfusion은 hyaluronan-low, hyaluroana-rich 종양 모두에서 collagen과 역상관을 보임

로자탄은 stromal collagen과

hyaluronan 생성의 dual inhibitor다. 

또한, 연구팀은 orthotropic AK4.4 췌장암 모델을 이용하여

로자탄이 TGF-ß1를 억제하여 CAFs에서 collagen의 합성을 감소시키고,

hyaluronan synthases 1-3이 크게 감소시키는 것을 확인하였다.

[그림 2] 로자탄은 colagen과 hyaluronan synthases의 mRNA 발현을 감소시킨다.

a)는 orthothopic AK4.4 췌장암 모델로부터 추출한 murine CAF에서의 fibrosis 관련 gene의 발현 정도를 나타냄. 

b)는 saline과 losartan을 처리했을 때 이들 fibrosis 관련 gene의 발현 변화를 비교하여 나타냄

로자탄은 종양 혈관을 감압하여 약물과 산소의 공급을 증가시킨다.

연구팀은 orthotropic E0771 유방암 모델로 로자탄의 종양으로의 약물 및 산소의 운반 효과를 확인하였다. 그 결과 로자탄은 종양으로 5-FU의 공급을 증가시켰지만,

다른 조직으로의 공급은 영향을 미치지 않았다. 

또한, 로자탄 처리군은 산소 레벨이 유지되었다.

[그림 3] 로자탄은 종양내로 약물과 산소의 운반을 증가시킨다.

검은색: 대조군,  초록색: 로자탄 처리군 

본 연구는 수십년간 사용되어진 안전하고 저렴한 약물인 로자탄이 암 치료에 사용될 수 있는 가능성을 제시해 주고 있으며, 이번 연구 결과를 바탕으로 현재 임상 시험이 진행 중에 있다.

[근거]

Nature Communications, 2013, 4, Article number 2516.

“Angiotensin inhibition enhances drug delivery and potentiates chemotherapy by decompressing tumour blood vessels”