등록일2013-09-24
Chlorthalidone이 Hydrochlorothiazide보다
심혈관 질환 감소에 더 효과적?
Chlorthalidone(CTDN)은
약 50년 전에 고혈압 치료 약물로 FDA 허가를 받았지만
혈압 강하와 심혈관 질환 감소에 있어서의 작용 기전에 대해서는
아직 명확히 알려져 있지 않다.
Chlorthalidone(CTDN)
CTDN은 많은 경우 thiazide 이뇨제로 분류된다.
이는 신장의 원위세뇨관에서 Na 재흡수를 방해하는 작용기전에 기인한다.
간혹 CTDN은 thiazide와의 구조적 차이에 근거하여 thiazide-like로 정의되기도 한다.
약력학적으로, CTDN은 1일 1회 복용으로 항고혈압 작용을 효과적으로 나타낸다.
CTDN은 장기간 투여 시 약 50-60시간의 반감기를 가지며,
48~72시간의 항고혈압 작용을 가진다.
반면에 Hydrochlorothiazide(HCTZ)는
16-24시간의 작용 시간을 가지며 과거에는 1일 2회 투여하기도 하였다.
Hydrochlorothiazide (HCTZ)
이러한 장시간의 반감기는 다른 thiazides계와 다른 CTDN의 큰 분포 용적에 기인한다.
CTDN 및 HCTZ 혈압 감소의 차이
2개의 무작위 연구를 head-to-head로 비교해 보았다.
8주 동안 CTDN의 초기 용량은 12.5mg/day로 투여되어 25mg/day까지 적정되었고,
HCTZ의 경우 25mg/day로 시작하여 50mg/day로 적정되었다.
8주 후 office SBP의 차이는 없었다.
그러나 24시간 활동기 혈압과 야간 혈압 감소에 있어서
CTDN은 HCTZ보다 더 우수한 작용을 나타내었다. (그림 1 참조)
[그림 1] 24시간 평균 혈압 차이 및 Daytime(주간), Nighttime(야간) 혈압 차이
: CTDN이 HCTZ보다 24시간 평균 혈압 및 야간 혈압 감소가 유의적으로 크게 나타남
24시간 평균 SBP 감소 차이
최근의 이중맹검 연구에서,
HCTZ와 CTDN의 효과 비교는 stage 2 고혈압 환자 609명을 대상으로
처음 2주 동안 azilsartan medoxomil 40mg을 단일요법으로 시작한 후
2주 후 CTDN 또는 HCTZ 12.5mg을 4주 동안 투여하였다.
필요시 이뇨제의 용량을 25mg까지 조절하도록 하였다.
CTDN 및 HCTZ 각각 -25.7mmHg, -19.9mmHg 이었다. (P<0.001)
이러한 차이는 10주 동안 유의하게 지속되었다.
또한 최근, Peterzan et al.은 HCTZ, CTDN의
상대적 SBP 감소 효력을 메타분석 평가하였다.
결과 CTDN은 HCTZ보다 혈압감소 효력이 더 우수한 것으로 나타났고,
SBP 10mmHg 감소를 위해 필요한 용량은 각각 26.4, 8.6mg 로 나타났다.
이는 CTDN이 약 3배 더 우수한 용량 대비 효력(Potency)을
가지고 있음을 알 수 있다.
혈압 감소와 심혈관질환(CVEs)의 감소는
강한 연관성을 가지고 있다.
따라서 이러한 CTDN의 HCTZ보다 우수한 혈압 감소 효과는
더 큰 심혈관질환 감소 효과를 가져올 것으로 예상된다.
또한 CTDN의 큰 Potency는 추가적인 약물 병용의 필요를 감소시킬 수 있다.
실제로 CTDN보다 HCTZ 사용 그룹에서
추가 항고혈압제 병용이 더 많이 이루어졌다는 연구가 있다.
CTDN과 LVH 변화
Cardica damage의 marker인 LVH(좌심실비대증)은
심혈관 사망률 증가와 연관이 있다.
몇몇 주요한 고혈압 연구들(HDFP, SHEP, MRFIT 등)에서
CTDN은 LVH에 호의적인 변화를 가져왔다.
MRFIT 후향적 코호트 분석 결과
CTDN은 LVH 및 CVEs 개선시켜
최근 MRFIT(Multiple Risk Factor Intervention Trial)
후향적 코호트 분석에서 CTDN 및 HCTZ의 ECG-measured LVH를 비교하였다.
결과 LVH의 변화는
CTDN 주투여 병원 환자에서 HCTZ 주투여 병원 환자보다 더 크게 나타났다.
이러한 결과는 CTDN이 HCTZ 보다
심혈관질환 발생 예방 효과가 더 클 것을 시사한다.
실제적으로 MRFIT 연구의 또 다른 후향적 코호트 분석 연구에서
총 CVEs 발생 건수는 1244 건으로,
usual care에 비해 CTDN 및 HCTZ 모두 유의하게 CVEs 발생을 감소시켰다.
(Hazard ratio: HCTZ 0.65, p<0.0001, CTDN 0.51, p<0.0001),
HCTZ와 비교할 시 CTDN은 CVEs 발생을 21% 감소시켰다. (p=0.002)
CTDN과 HCTZ의 CVEs 감소 효과를 확인하기 위해
network analysis를 실시하였다.
이 분석은 CVEs를 중점으로 하면서 CTDN 및 HCTZ를 1차 약물로 사용한
9개의 무작위 임상 연구를 대상으로 하였다.
결과 HCTZ는 1건의 연구에서 CVEs 감소를 나타냈다.
반면에 CTDN은 6건의 연구 중 5건의 연구에서 CVEs 감소효과를 나타냈다. (표 1 참조)
[표 1] HCTZ 또는 CTDN을 이뇨제 1차 단일요법으로 사용한 연구에서의 CVEs 위험도
[그림2] 표 1 연구들에서 평균 Office SBP 차이에 따른 CVEs 발생 상대적 위험도를 표시
[그림 3] 그룹별, 분석별 CVEs에 대한 CTDN의 HCTZ에 대한 상대 위험도
MRFIT 연구 및 network analysis 모두
CTDN은 HCTZ에 비해 CVEs 발생을 21% 감소시킴을 확인할 수 있다.
CTDN과 HCTZ의 차이를 요약하면 아래 표와 같다. (표2 참조)
많은 연구 및 자료에서 CTDN은 HCTZ보다 우수한 작용을 나타냄을 뒷받침하고 있다.
또한 CTDN은 CVEs HCTZ에 비해 21% 감소시킨다.
이러한 CTDN 및 HCTZ 이뇨제의 비교를 통해
CTDN의 우수한 혈압감소 작용 및 심혈관질환 감소 작용을 확인할 수 있다.
앞으로 임상에서도 CTDN의 더 많은 적용이 기대된다.
[참고문헌]
1. Chlorthalidone: Mechanisms of action and effect on cardiovascular events.
Curr Opin Cardiol. 2013 Jul;28(4):426-32.
2. Is chlorthalidone better than hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events in hypertensives? Curr Opin Cardiol. 2013, 28:426-432