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알츠하이머 질환을 예방하는 혈압강하제는 ?

 

 

혈압 상승시 AD dementia 발생이 증가하고,
AD dementia 발생 감소를 위해서는 혈압 조절이 중요하다는 점은
이전의 많은 연구들에서 확인되었다.

 

2010년 발표된 대규모 임상시험(800,000명, 남성, 정상 인지상태)에서 고혈압약 중 다른 고혈압계열 약물보다ARB계열 약물에서 치매 발생 예방율이 높다는 결과가 발표되었고, 아사 2010년 의약건강뉴스에서도 소개한 바 있다.

ARB의 치매예방효과는 혈류를 증가시키고, 기억신경을 원활하게 증식시켜 주는 작용에 기인하는 것으로 알려졌고, 다른 작용을 가진 혈압강하제에서는 발견되지 않은 작용인 것으로 소개되었다.

 

그런데 지난 달 8월 미국신경학회지에
ACE저해제, ARB계열, 이뇨제가 치매 진행을 억제하고,
고혈압약물 계열간에 유의적인 차이는 없었다는 존스홉킨스대학 연구팀 결과가 발표되었다.

 

 

 

GEM (Ginkgo Evaluation of Memory) Study의post-hoc 분석

 

혈압강하제가 치매 발생 위험을 감소시킨다는 여러 연구들이 있지만,

고혈압과 관련된 명확한 연구가 거의 없고, 경도의 인지 손상이 치매로의 진행에 있어

혈압강하제 효과를 평가한 randomized trials은 없다.

 

GEMS는 ginkgo biloba(은행의 유효성분)의 치매 발생 감소 효과를 확인하기 위해 실시된double-blind, randomized, controlled 연구로 진행되었다.

미국 4개 지역에서 치매가 없는 75세-96세 환자 3,069명을 대상으로 하였으나,
결과적으로 ginkgo biloba의 치매 발생 감소에 대한 효과는 확인되지 않았다.

이에 GEMS 연구팀은 인지기능 손상이 없거나 경도의 손상이 있는 환자에서 고혈압치료제의 AD dementia 위험 감소를 평가하기 위하여 GEMS의post hoc 분석을 실시하였다.

 

분석대상 총 환자 수는 2,248명, 평균 연령은 78.7세, 추적관찰기간(median)은 6.1년이었다.

 

고혈압약 치료 하지 않은 환자	643명
고혈압약 치료 환자	1,605명 (71.4%)
ARB	140명 (6.2%)
이뇨제	351명 (15.6%)
ACE저해제(ACE-I)	324명 (14.4%)
칼슘채널차단제(CCB)	333명 (14.8%)
베타차단제(BB)	457명 (20.3%)

 

분석에 포함된 계열별 고혈압약물의 종류는 다음과 같다.

Diuretics	: amiloride, bumetanide, chlorthalidone, chlorothiazide, furosemide, hydrochlorothiazide, indapamide, metolazone, methylchlorothiazide, spironolactone, torsemide, triamterene
ARB	: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan
ACE-I	: benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril
CCB	: amlodipine, bepridil, felodipine, diltiazem, isradipine, mibefradil, nicardipine, nifedipine, nisoldipine, verapamil
BB	: acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, penbutolol, pindolol, propranolol

 

 

 

 

 

AD dementia 진행율

평균 5.6년 후 인지 기능이 정상인 환자와 경도 손상이 있는 환자에서 AD dementia 진행율은 아래 표와 같다.

	시험초기 (baseline)	5.6년 후
전체 발생율	2,248명	290명 (13%)
인지기능 정상인 환자	1928명	180명 (9.3%)
경도 인지기능 손상 환자	320명	110명 (34.4%)

 

 

ARB, ACE-I, 이뇨제, BB의 치매 진행 억제 효과

 

이뇨제, ARB, ACE-I, BB를 복용한 환자에서 치매 발생율이 약 40~50%정도 감소되었다.
- 이뇨제 (HR = 0.46, 95% CI 0.32?0.68; p <0.001)
- ARB (HR = 0.35, 95% CI 0.19?0.65; p <0.001)
- ACE-I (HR = 0.56, 95% CI 0.37?0.85; p <0.001)
- BB (HR = 0.64, 95% CI 0.44?0.72; p <0.01)
- CCB (HR = 0.67, 95% CI 0.93?1.04; p < 0.07)

 

 
[표. 정상 인지 환자와 경도 인지 손상 환자에서의 AD 발생율]

 

 

 

정상 인지 환자에서는 이뇨제, ARB, ACE-I가,
경도의 인지 손상 환자에서는 이뇨제가 치매 발생억제 효과

 

정상 인지기능 환자에서는 전체 치매 발생율과 비슷하였으나 베타-차단제와 칼슘채널길항제는 치매 억제 효과가 없었다.
반면에 경도의 인지기능 손상이 있는 환자에서는 이뇨제만이 치매 억제 효과 (약 60% 감소 효과)가 확인되었고,
다른 혈압강하제들은 감소 경향이 있었으나 통계적으로 유의하지 않았다.

CCB는 정상 인지기능 환자뿐만 아니라 경도의 인지기능 환자에서도 AD dementia발생을 감소시키지 못하였다.

 

약물계열	정상 인지기능 환자 (95% CI, p-value)	경도의 인지손상 환자 (95% CI, p-value)
이뇨제	HR = 0.51 (0.31?0.82, 0.006)	HR = 0.38 (0.20?0.73, 0.004)
ARB	HR = 0.31 (0.14?0.68, 0.003)	HR = 0.37 (0.14?0.68, 0.06)
ACE-I	HR = 0.50 (0.29?0.83, 0.008)	HR = 0.53 (0.29?0.83, 0.08)
BB	HR = 0.58 (0.36-0.93, 0.02)	HR = 0.56 (0.30?1.01, 0.05)
CCB	HR = 0.62 (0.35-1.09, 0.10)	HR = 0.79 (0.37?1.66, 0.53)

 

 
[표. 정상 인지 환자에서의 AD 발생율]

 

 

 
[표. 경도 인지 손상 환자에서의 AD 발생율]

 

 

2010년 BMJ에 발표된 대규모 연구(800,000명)에서 ARB와 다른 계열 약물간에 치매 발생율이 차이가 관찰되었지만,
이번 GEMS의 post hoc 분석에서는 고혈압약물 계열간에 치매 발생율에서는 차이가 없었다.

 

반면 지난달 BMJ에는 중추적으로 작용하는 ACE억제제만 인지기능 개선에 효과를 보인다는 연구결과가 발표되었다. (2013년 8월 13일자 의약뉴스 참조)

 

각 연구별로 차이가 있지만 ACE 억제제와 같이 RAS system에 작용하는 약물이 치매의 예방에 효과적이라 할 수 있을 것이다.

 

 

AD dementia진행에 있어RAS (Renin-angiotensin system)가 주요한 역할을 한다.
1) Vascular pathway: angiotensin II가 angiotensin I 수용체에 작용하여 혈관수축 유발하여 혈류 감소
2) Neurodegenerative pathway: ACE가 아밀로이드-베타 분해 증가. angiotensin II는 아세틸콜린 분비 억제 및 proinflammatory 작용

따라서, ARB나 ACE-I약물의 AD dementia 억제 효과를 RAS에 대한 작용으로 설명할 수 있다.
치매 억제에 대한 이뇨제의 기전은 명확하지 않지만, ARB약물과 유사하게 RAS에 대한 작용인 것으로 부분적으로 설명될 수 있을 것이다.

이번 연구가post hoc 분석이라는 점에서 제한점이 있으나,
정상 인지 환자에서 이뇨제, ARB, ACE-I 약물이 AD 발병 위험을 낮추고,
경도 인지 손상 환자에서 또한 유사하게 AD발생을 감소시키는 경향이 관찰된 점으로 보아,
고혈압 약물이 AD 진행과 인지손상진행을 억제함이 확인되었다고 볼 수 있을 것이다.

 

그러므로, 고혈압 환자에서 고혈압 약물을 선택시 혈압 감소뿐만 아니라 AD 발생 억제 등의 부가적인 효과도 고려되어야 할 것으로 생각된다.

 

 

[근거]

Neurology 2013;81:1?8, Antihypertensive drugs decrease risk of Alzheimer disease