등록일2013-08-28
Metformin, 장내 미생물군체 조성 및 면역세포에 영향을 주어 염증을 조절한다
당뇨병 1차 치료제 metformin
[그림 1] 프렌치락일락 꽃과 Metformin
당뇨병 치료의 궁극적인 목표는 당뇨로 인해 발생하는 눈이나 콩팥, 신경의 손상 및 뇌졸중이나 심장마비 등의 합병증을 줄이기 위한 것이다.
바이구아나이드(biguanide) 계열의 약물인 metformin은 1960년대 이후 지속적으로 사용 된 일종의 인슐린 감수성 증강제로, 특히 정상적인 신장기능을 가지는 과체중, 비만환자에서 제 2형 당뇨 치료의 일차 약물이다. 주된 작용은 간에서 포도당합성을 억제한다. 하지만 이외에도 식욕을 억제하고 근육과 지방조직에서 세포막 포도당 수송체의 발현을 증가시켜 포도당의 조직 내 섭취를 증가시킨다. 또한 유리지방산의 산화를 감소시키고 장점막에서 포도당 흡수를 감소시킴으로 혈당을 낮추는 작용을 한다.
Metformin의 심장마비와 뇌졸증등 심혈관질환 억제 효과.
2008년 NEJM에 발표된 UK Prospective Diabetes Study 80(UKPDS 80)연구는 5012명의 cohort를 10 년 동안 추적 관찰한 결과 새롭게 진단된 제2형 당뇨병 대상 환자들을 무작위로 Metformin을 투여한 강력한 혈당조절군과 기존의 식이에 의한 혈당조절군으로 나누어 비교했는데 심근경색(33%) 및 모든 원인 의 사망률(27%)을 줄여주는 것으로 나타났다.
Metformin의 작용 기작에 대해서는 다양한 연구가 진행 중인데 2013년 6월 Gut지에 고지방식에 의한 비만쥐 실험을 통해 glucose 항상성의 개선이 Metformin에 의한 유익한 장내 세균총 증가에 기인한 면역조절세포 Regulatory T cell (Treg cell)의 증가 및 장내 세포의 활성화에 의한 염증 감소에 기인한다고 보고되었다.
고지방식 쥐에서 Metformin에 의한 glucose 항상성 개선
고지방식 쥐에 Metformin 투여하여 Metformin의 혈당 감소와 인슐린 저항성도 개선 효과를 확인하였다.
[그림 2] 고지방식 쥐에서의 metformin에 의한 Glucose 항상성 개선 및 인슐린 저항성 감소 확인
Metformin이 장내 미생물군체 조성에 영향을 준다
고지방식 쥐의 장내 미생물의 군체 중 Anaerotruncus, Lactococcus, Akkermansia, Parabacteroides, Odoribacter, Alistipes, Lawsonia, Blautia 및 Lactonifactor 등이 감소된 상태이나 metformin 투여시 군체가 정상식쥐의 군체 조성 상태로 회복된다.
[그림 3] metformin 투여에 의한 장내 미생물군체의 조성 회복: (A) NCD(normal chow diet)-CT(control) mice. (B) NCD-Met mice. (C) HFD(high fat diet)-CT mice. (D) HFD-Met mice
Metformin이 장내의 goblet cell을 증가시킨다
Metformin 투여시 고지방식쥐에서 감소되었던 globet cell이 증가하고 globet cell에서 분비하는 뮤신을 영양분으로 사용하는 Akkermansia 미생물군체도 증가한다
[그림 4] metformin에 의한 goblet cell의 증가; (A) NCD-CT mice. (B) NCD-Met mice. (C) HFD-CT mice. (D) HFD-Met mice. 현미경 사진
[그림 5]Metformin에 의한 장내 미생물군체의 정상화
Metformin 은 Treg 세포를 증가시켜 면역반응을 완화시킨다.
고지방식 쥐에서 Treg의 감소로 증가된 내장지방조직(Visceral adipose tissue)의 Stromal vascular fraction (SVF) 염증이 Metformin 투여시 Treg 증가하고 이에 따라 염증을 유발하는 IL-6, IL-1β 같은 싸이토카린의 분비가 감소하여 염증이 완화된다.
조절 T 세포 (Treg cell)는 FOXP3를 발현하는 T 세포로 IL-10의 분비등을 통해 다른 세포의 활성을 억제하거나 과도한 면역반응을 조절한다. Treg 세포도 세균총의 영향을 받는데 무균쥐의 경우 대장(colon)에 있는 Treg의 숫자가 크게 감소한 것으로 보고되고 있다. 이밖에도 Clostridium계의 세균이나 altered Schaedler flora (ASF), Bacteorides 에 의해 Treg의 숫자가 증가함을 통해 장내 세균총이 Treg의 발달에 의해 영향을 줌을 알 수 있다.
[그림 6] Metformin 처리에 의한 Treg 증가
고지방식 쥐에서 Metformin의 glucose 항상성 개선은 변화된 미생물 군체의 정상화와 이에 따른 면역세포 Treg의 증가에 의해 내장지방조직에서의 염증반응이 완화되어 인슐린에 대한 민감도가 증가하여 당뇨를 조절하는 새로운 기작을 발견하였다.
Metformin의 적응증 확대 가능성
leaky gut syndrome은 장내 미생물군체의 변화, 뮤신 장벽의 누수및장내면역반응의 변화에 의해 염증이 심해지는 질환이다. Metformin의 goblet cell 과 Treg 증가에 의해 뮤신의 증가와 면역조절 효과에 의해 leaky gut syndrome에도 도움이 될 가능성을 보여준다
한올바이오파마는 현재 초산염 메트포민 (metformin acetate) 형태로 비만환자에서 연구자 임상을 하고있는데 초산은 GPR agonist로 추가적인 염증 억제 효과가 있다.
References
1. Holman et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEngl J Med (2008) 359:1577-1589.
2. Seo et al. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. nature Reviews Immunology(2013) 13: 321-335
3. Shin et al. An increase in the Akkermansia spp. Population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice Gut (2013) 0:1-9