등록일2013-04-11
알츠하이머 질환의 진행은 베타 아밀로이드의 침착에 영향받지 않는다.
20여 년 동안, Beta amyloid의 침착을 알츠하이머 질환의 신경퇴화의 주요 과정으로 보는 Amyloid Cascade 가설이 우세하였다. 그러나 신경손상의 바이오마커들이 Beta Amyloid와 독립적임을 보이는 최근의 연구결과는 기존의 병리 cascade의 재검토를 필요로 하며, 다른 치료전략을 연구하게 하고 있다.
미국의 Rochester의 Mayo Clinic의 연구진이 알츠하이머 질환의 증상 전 병리에 대해 기존의 예상과 다른 결론을 내렸고, 이는 알츠하이머 질환의 연구에 전환점을 만들었다.
Annals of Neurology에 최근에 발표된 연구에서, Beta Amyloid가 침착되어 있고, 정상적인 인지능력을 가진 노인을 신경 손상이 있는 부류와 없는 부류로 나누고, 이들을 신경손상이 있지만, Beta Amyloid의 침착이 있는 부류와 비교하였다. Beta Amyloid가 알츠하이머의 병리 cascade를 촉발할 것으로 생각되었기에 Beta Amyloid가 있는 그룹은 알츠하이머가 잠복하는 것으로 분류되었고, Beta Amyloid 침착이 없는 그룹은 알츠하이머의 병리요인이 없는(Suspected non-AD pathology, SNAP) 그룹으로 분류되었다. 그러나 두 그룹은 imaging marker, 임상적 증상, 위험요소들을 토대로 보았을 때, 차이가 없어, 정상적인 인지능력을 가진 노인에게서 뇌 손상 바이오마커의 초기 발현은 Beta-Amyloidosis에 좌우되지 않는다는 결론을 내리게 하였다.
SNAP에서도 10%가 1년 내에 알츠하이머 증상 나타나
2010년 Mayo Clinic의 Clifford Jack과 그의 동료들이 Amyloid cascade 가설에 근거하여 Beta Amyloid 바이오마커의 이상, 신경퇴화의 바이오마커, 인지능력이상 징후의 전형적인 진행상황을 나타내는 model을 만들었다. 1년 이후, National Institute on Aging-Alzheimer's Association에서 아래와 같이 임상 증상 전 징후에 정의에 대한 권고안을 발행하였다.
stage 1, (Amy#shy;loidosis), Beta Amyloid의 생성과 관련된 바이오마커만 발견;
stage 2, Beta Amyloid 바이오마커와 and 신경손상에 기인한 바이오마커 발견;
stage 3, 인지 장애가 발견.
2012년 6월에 이 기준을 450명의 인지능력인 정상인 노인들에게 적용해보았다. 43%가 Stage 0으로 비정상적인 biomarker profile이 없었다.
31%가 stage 1에서 3으로 AD(Alzheimer Disease) pathway에 접어든 것으로 분류되었다. 그러나, sample 중 23%가 Beta Amyloid 침착의 흔적 없이 신경 손상을 가지고 있었다. 이는 위의 model의 순서를 따르지 않는 것이었다. 이 그룹은 임상 전 징후의 stage별로 분류되기보다, 생물학적으로 SNAP(Suspected non-AD pathology)이라는 별도의 분류가 되었고, 이 해석에 대한 과학적인 support가 매우 필요하였다. 추가적으로 같은 그룹에서 진행된 연구에서 SNAP 그룹 중 10%가 알츠하이머 질환 진행을 보였는데, 이는 임상 전 징후 stage 0(5%), stage 1(12%) 또는 stages 1-3 combined (18%)의 환자들에게서 보인 진행과 특별한 차이를 보이지 않았다.
신경 손상이 Beta Amyloid 와 독립적으로 발생한다
최근 연구에서 이 SNAP 그룹을 임상 전 징후 stage 1에서 3까지의 그룹들과 비교하였다. 가장 일반적인 non-AD 병태생리학적 진행은 뇌혈관질환과 시누클레인병증이기 때문에, 그 SNAP 그룹은 관련 parameter에서, 임상 전 징후 AD 그룹과 다를 것으로 예상되었다. 그러나, 뇌혈관위험 요소나, 시누클레인병증 요인에서도 차이가 없는 것으로 판단되었다. 이 연구의 저자는 정상인지능력을 가진 사람에서의 뇌손상 바이오마커의 초기 발현은 Beta Amyloid amyloidosis와 관련이 없을 수 있다고 판단하였다.
이 결론은 SNAP이 non-AD Pathology를 나타내고, Beta Amyloid 가 AD의 임상 전 징후를 촉발시킨다는 가설을 반박할 뿐 아니라, AD의 순차적 바이오마커 Model 과 Amyloid cascade 가설을 부정하게 되었다. 이 발견에 대해 Beta Amyloid imaging 기술이 주로 미소섬유의 Beta Amyloid 만을 측정하고, 독성이 더 강한 용해되어 있는 형태는 측정하지 않는다는 점이 논란이 된다. 즉 'Negative' imaging은 독성이 있는 Beta Amyloid 의 존재를 배제한다는 것이다. 그러나 미소섬유의 Beta Amyloid 와 용해상태의 Beta Amyloid, 이 두 가지 형태는 AD에서 평형 상태로, 동일 수준으로 보이기 때문에, 크게 문제 될 것으로 보이지 않는다. 이 외에도 여러 방법론 적인 논의가 있지만, 적어도 신경손상이 Beta Amyloid 관련 process와 독립적으로 일어날 수 있다는 사실은 더 이상 간과되지 않을 것이다.
AD에서 Beta Amyloid 와 독립적인 병리에 대한 근거는 계속 보고되고 있다. 기존의 단일 과정인 병리학적 경로에 대한 일원화된 시각이 점차 부분적으로 독립적인 병리 경로의 의해 뒷받침되는 복합적인 parameter로 구성된 좀 더 복잡한 모델로 바뀌고 있다.
그림 1. 알츠하이머 질환의 가능한 병리 메카니즘
Beta Amyloid 가 Tau toxicity를 높인다는 결과가 있으며, Tau가 Beta Amyloid 를 높인다는 연구결과도 있다.
SNAP이라는 개념은 단기간만 활용되었지만, 이로서 AD관련 신경손상이 Beta Amyloid 와 독립적이라는 가설을 이끌어 낼 수 있었다. 앞으로의 연구는 이 시각이 명확한 사실인지와 이 결과가 AD 연구를 지배할 것인지를 확인해 줄 수 있을 것이다.
[근거]
Chetelat, G. Nat. Rev. Neurol. 9, 123?124 (2013); published online 12 February 2013; doi:10.1038/nrneurol.2013.21
Knopman, D. S. et al. Neuronal injury biomarkers are not dependent on β?amyloid in normal elderly. Ann. Neurol. http://dx.doi.org/10.1002/ana.23816.