등록일2016-05-26
올메사르탄과 장질환
올메사르탄은 고혈압약제로 안지오텐신 수용체 차단 계열 약제이다. 10년 이상 처방되어 고혈압환자에 사용되었으며, 연간 약 1000억원대의 시장을 형성하고 있다. 이 약제와 관련하여 2016년 4월11일 프랑스 보건당국에서는 올메사르탄 약제의 효과 미흡, 장질환 발생 위험성 등으로 행정조치 할 것이라고 발표하여 업계를 술렁이게 하였다. 프랑스 당국은 오는 7월 3일부터 올메사르찬의 급여를 중단한다고 밝혔으며, 이 발표 이후 국내 식약처는 안전성 서한을 배포하였다.
프랑스 보건 당국의 결정
프랑스 국립의약품건강제품안전청(ANSM)과 프랑스 고등보건당국(HAS)에서 올메사르탄의 급여 중단을 결정하는데 있어 근거가 된 연구는 대규모 역학연구로 400만명 이상의 환자를 대상으로 진행된 코호트 연구이며, 이 약제와 장질환 발생에 대한 연관성있는 결과를 보여주었다. 15년 8월 6일자 Gut 온라인판에 게재된 연구는 '올메살탄은 장의 흡수불량증과 셀리악병으로 인한 입원 위험을 증가시키는 것과 관련 있다'는 결과를 보여주었다.
ARB or ACEI 복용환자, 450만명 이상 대상
[표1] 연구 참여 대상자 정보
연구의 목적은 프랑스에서 올메살탄을 처방받은 환자군과 다른 ARB 및 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEIs)를 비교해 스프루 유사 장질환(sprue-like enteropathy)의 발생 위험을 확인해보는 것이었다. 2007년 1월 1일부터 2012년 12월 31일까지 ARB나 ACEI로 치료를 시작한 모든 성인이 대상이었고, 장의 흡수불량증을 이유로 입원했거나 혈액검사를 통해 소장에서 발생하는 유전성 알레르기 질환인 셀리악병을 진단받고 글루텐 제외 식이(gluten-free diet)를 실시한 환자는 제외되었다.
참여인원 약 450만명 중 총 218명에서 장질환 발생
[표2] 장질환 발생 비율
연구에 참여한 454만 6680명 가운데 총 218명에서 해당 장질환이 발생하였다. 연구결과에서 눈에 띄이는 부분은 올메사르탄 투약군에서 병원 치료가 필요한 흡수불량증 발생 위험비가 ACEI 대비 2.49로 높게 나타난 결과이며(p<0.0001), 이러한 장질환의 발생비는 올메사르탄의 사용기간이 길어질수록 더 증가했다. 1년 미만 복용한 경우 위험비는 0.76(p=0.43)으로 통계적인 유의수준을 크게 벗어난 것으로 보였으나, 1~2년 복용 시 3.66(p<0.001), 2년 넘게 복용한 환자군에선 10.65(p<0.0001)로 위험비가 급격히 높아지는 것이 관찰되었다.
[표3] 셀리악병으로 인한 입원율
치료를 위한 재원기간도 올메사르탄 투약군에서 다른 ARB나 ACEI 투약군에 비해 긴 것으로 나타났다(p=0.02). ACEI와의 비교에선 셀리악병으로 인한 입원율(보정비)이 4.39로 증가했다(p<0.0001). 마찬가지로 복용기간이 길어길수록 비원율을 증가하였으며, 1~2년 복용시 4.36, 2년 넘게 복용한 환자군에서 10.21(p<0.0001)로 위험비가 급격히 높아지는 것이 관찰되었다.
프랑스 당국에서는 올메사르탄에서 다른 ARB 제제에서는 발견되지 않는 중증장질환의 발생과 해당 질환의 진단이 늦어져 중증 장질환의 주요원인이 된다는 점을 내세워 급여중단을 결정하게 되었다.
프랑스 규제기관 입장
연구 자료에 따르면 올메사르탄 복용에 따른 매우 낮은 확률의 중증 장 질환 발생을 관찰하였고, 이 같은 부작용은 시판되고 있는 다른 ARB 제제 의약품에서는 관찰되지 않았다. 이 같은 부작용이 유사물질 군 효과 (class effect)가 아닌 것으로 판단됨을 짐작할 수 있다.
또 이러한 중증 장 질환들은 올메살탄 복용 시작 이후 몇 달 또는 몇 년 후에 발현하는 등 발현 시기가 명확하지 않아, 진단이 어렵고 늦어져 중증 장 질환의 증대 원인이 될 수 있다고 판단하였다.
이런 사실들을 바탕으로 유사한 대체 치료제들과 비교했을 때 이점이 없다고 판단하여 약품들의 급여 기준 단계를 "의학적 가치가 미흡한 약품"으로 변경해 급여 중단을 결정하게 되었다. 급여중단은 올해 7월부터 적용될 것으로 예정되어있다.
국내 고혈압학회 식약처에 답변서 제출
식약처는 국내 해당 품목에 대한 조치 여부를 검토하면서 고혈압학회 의견을 구하였다.
고혈압학회측은 프랑스 급여 중단 사유 중 하나인, 타 ARB제제 대비 심혈관계에 질환에 대한 이득이 입증되지 않았다는 지적에 대해 미국 FDA에서 타 ARB와 차이가 없다고 명확한 결론을 내린 사항이라고 밝혔다. 또한, 부작용으로 언급되는 Celiac disease의 발생위험에 대해서는 현재까지 국내에서 celiac disease 자체에 대한 증례 보고도 거의 없을 정도로 드문 질환이고 비슷한 임상양상을 보일 수 있는 올메사르탄과 관련된 celiac disease 증세 역시 논문으로 보고된 증례가 없었다고 설명하였다. 동 질환의 발병사례가 거의 없어 한국인에 대해서는 실체조차 명확하지 않은 부작용이며, 인종적 차이로 추정돼 국내에서 올메사르탄 제제의 안전성이 문제가 될 가능성은 낮다는 것이 학회측 의견이다.
FDA 입장변화 없음
FDA에서는 프랑스당국의 결정과 관련한 입장변화는 아직 보이지 않고 있다. 안전성 공고는 2015년 10월 20일이 마지막 업데이트이며, 2년 전(2013년7월) 입장과 달라진 바는 없다.
올메사르탄을 투약한 환자에선 오랜 시간에 걸쳐 드물게 장질환으로 진행할 위험은 있지만, 해당 증상이 발생한 경우 투약을 중단하고 다른 고혈압 약으로 교체하는 것을 권고하고 있을 뿐이다
권고사항의 내용은 '올메살탄 치료기간에 해당 증상이 발생한 환자에서는 셀리악병과 같은 기타 다른 병인을 고민해야 한다' 그리고 '다른 병인이 확인되지 않으면, 올메살탄 투약을 중단하고 다른 항고혈압약으로 치료를 시작하라'고 명시하고 있다.
식약처 허가사항변경안 마련, 관련 의견요청
식약처에서는 프랑스 의약품청(ANSM)의 “올메사르탄” 함유제제 관련 안전성 정보에 대한 검토결과에 따라 올메사르탄의 허가변경이 필요하다고 판단되어 허가사항 변경(안)을 마련하였고 변경안에 대한 검토의견을 6월7일까지 제출하도록 요청하였다. 변경안에는 증상이 사라지고 만성흡수불량증-유사 장질환이 조직검사에서 확정된 환자들에 한해서 재복용하지 않는다’는 내용을 추가하였다.
이번 프랑스에서의 조치는 자국의 특성을 반영하여 결정된 사항으로 보이며 한국에서는 중증 장 질환의 증례보고가 없으므로 허가사항 변경지시 외에 별도의 조치는 없을 것으로 예상된다.
Reference: doi: 10.1136/gutjnl-2015-309690