등록일2016-04-27
Evolocumab, 스타틴 관련 근육 부작용 환자에 대안이 될수 있나?
이상지질혈증 치료제인 HMG-CoA Reductase 저해제(일명, 스타틴계열 약물)는 LDL-C(low-density lipoprotein cholesterol) 수치를 감소시키는 대표적인 약물로, 동맥경화성 혈관질환의 이환율 및 사망률을 감소시킬수 있는 효과도 입증된 약물이다. 그러나 스타틴계 약물을 사용하는 환자중 약 5~29% 정도에 이르는 상당수의 환자는 부작용(대부분의 경우 근육 관련한 부작용)을 호소함으로써 치료를 지속할수 없는 경우가 생기게 된다. 이러한 환자들은 일반적으로 약물치료를 시작하는 초기 또는 용량을 증가시킬 경우에 근육통 및 근육이 약해지는 증상을 경험하게 되고 이러한 증상은 약물을 중단하거나 용량을 줄이게 되면 줄어들게 된다. 스타틴 투여시 근육 관련한 증상을 나타내는 환자들의 일부는 혈중 CK (creatinin kinase) level이 뚜렷하게 상승된 경우도 있지만, 대부분의 경우는 그렇지 않다. 따라서, 환자의 증상 보고에만 의존하여 부작용을 판단하기 때문에 주관적으로 질병(부작용)을 진단할 수밖에 없고, 심지어 위약투여군에서도 유사한 증상들이 보고되기도 하여, 이러한 부작용이 정말로 스타틴계 약물로 인한 것인지에 대한 의문을 갖게 하기도 한다.
그러나, 많은 경우 스타틴계 약물 복용환자 중 근육 관련 부작용을 경험한 사람은 LDL-C 수치 상승 및 심혈관계 질환 발생 위험이 상승함에도 불구하고 지속적인 치료를 거부하게 된다. 이러한 경우 저용량 또는 간헐적으로 스타틴을 투여하거나, 스타틴이 아닌 다른 이상지질혈증 치료제인 ezetimibe를 사용하는 방법을 사용하지만, 이러한 치료는 현재 가이드라인에서 권고하는 수준의 50%감소 정도의 효과밖에 나타내지 못하고 있다고 한다. 이러한 상황에서 PCSK 9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inhibitors 는 LDL-C 수치를 효과적으로 낮출수 있으며, 근육관련 부작용이 흔하지 않아, 스타틴계 약물의 부작용을 경험한 환자에게 대신 사용할 수 있는 좋은 대안이 될 것으로 예상될수 있다. 최근 이 내용을 확인할수 있는 임상시험이 진행되어 그 결과를 소개하고자 한다.
The GAUSS-3 trial
(Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects 3)
GAUSS-3 임상시험은 스타틴 투여시 근육 증상을 나타낸 환자들을 대상으로 하는 2단계 무작위 임상시험으로, 비 스타틴계 약물인 ezetimibe와 최근에 허가받은 PCSK9 inhibitor인 evolocumab의 효과와 내성을 비교하기 위한 임상시험이다. Evolocumab은 지난 2015년 8월에 FDA 승인을 받은 암젠의 이상지질혈증 치료제 REPATHA의 주성분이다.
511명의 환자를 대상으로 하여, 4주의 washout 기간동안 이전에 복용하던 다른 지질조절약물들은 중단한 후, phase A와 phase B로 나누어 순차적으로 임상시험을 진행하였다. 그 중 phase A에서는 환자군을 2군(245명/246명)으로 구분한 후, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조로 하여 아토르바스타틴 20mg와 위약을 period 1과 2로 나누어 10주간씩 교차로 투여하였다. 이러한 Phase A 의 투약이 완료된 후, 그 중 근육 부작용을 경험한 환자들(n=218명)만을 대상으로 phase B가 진행되었으며, phase B에서는 24주 동안 무작위, 이중맹검으로 evolucumab 420mg (피하주사, 1달 1회) 또는 ezetimibe 10mg(경구, 1일 1회)이 2:1의 비율(145명/73명)로 투여되었다.
표 1. GAUSS-3 Trial의 Phase A 동안 근육증상을 경험하는 환자의 수
1차 유효성 평가변수(coprimary end ponts)로는 phase B 에서 baseline 대비 22주와 24주의 평균 LDL-C 변화비율 및 24주에서의 LDL-C 변화비율을 측정하였으며, 2차 평가변수로는 LDL-C의 변화량, 총 콜레스테롤 변화율, non-HDL-C 수치 변화율, 평균 ApoB의 변화율, 총콜레스테롤/HDL-C 의 평균변화비율, LDL-C이 70mg/dL 이하에 도달한 환자의 비율 등이 측정되었다.
Efficacy End Points
첫번째 coprimary end point인, 22주와 24주에서의 LDL-C 수치를 살펴보면, Ezetimibe군에서는 평균 183.0mg/dL (95%CI, 167.4~198.6)을 나타내어 baseline대비 평균감소율은 ―16.7% (95%CI, ―20.5% ~ ―12.9%)을 나타내었다. evolocumab군에서는 평균 103.6mg/dL (95% CI, 92.5 ~ 114.8)으로, baseline대비 평균감소율은 ―54.5% (95% CI, ―57.2% ~ ―51.8%)을 나타내었다. Ezetimiebe와 evolocumab의 군간 비교시에는 ―37.8% (95% CI, ―42.3% ~ ―33.3%) (P < 0.001)로 evolocumab이 더욱 효과적인 LDL-C 감소효과를 보임을 알수 있었다.
다른 coprimary end point인 24주에서의 baseline대비 평균 LDL-C 수치 변화율은 ezetimibe군에서는 ―16.7% (95%CI, ―20.8% ~ ―12.5%), evolucumab군에서는 ―52.8% (95% CI, ―55.8% ~ ―49.8%)로 각 군간에는 ―36.1% (95% CI, ―41.1% ~ ―31.1%) (P <0.001)의 차이를 나타내었다.
그림 1. GAUSS-3 Trial의 Ezetimibe와 Evolocumab의 치료중(Phase B)에 평균 LDL-C 변화비율
또한, 2차 유효성 평가변수인 총 콜레스테롤 수치, non-HDL-C 및 ApoB의 변화, 총 콜레스테롤/ HDL-C 비율, 그리고 ApoB/ apolipoprotein A1 비율 등도 모두 유사한 결과를 나타내었다.
Safety and tolerability outcomes
Phase B 동안, ezetimibe 치료군에서 근육 관련한 부작용을 나타내는 환자는 21명(28.8%)이었고, evolocumab 치료군에서는 30명(20.7%)이었으나, 이것은 통계적으로 유의하지 않은 결과를 나타내었다. (p=0.17) 근육 관련한 부작용으로 약물 치료를 중단한 환자수는 ezetimibe군에서는 73명 중 5명(6.8%)이었고, evolocumab군에서는 145명 중 11명(7.6%)이었며, CK level이 증가된 것으로 나타난 환자수는 ezetimibe군에서는 1명(1.4%), evolocumab군에서는 4명(2.8%)으로 보고되었다.
표2. GAUSS-3 Trial의 Phase B 동안 주요 이상반응
스타틴 관련 근육 부작용에 대한 대안요법으로서의 가능성
스타틴계 약물의 근육관련 부작용을 경험한 환자들은 마땅한 다른 방법이 없어, 높은 LDL-C 수치를 유지하게 되고 CV events의 위험성이 증가될 수 밖에 없다. 이번 시험은 그러한 부작용을 경험한 환자들에게 evolocumab이 효과적으로 LDL-C 수치를 조절하면서, 안전하게 사용할 수 있는 약물이 될 수 있음을 제시한 것으로 보인다.
그러나 이 글의 저자 또한 언급하였듯이, 시험기간이 24주로 비교적 짧은 기간으로, CV 이환률과 사망률에 대한 효과를 평가할 수 없고, 대상환자수 또한 많지 않은 환자수였음에 관련하여 앞으로도 추가적인 대규모 장기간 임상시험이 진행될 필요가 있음을 놓치지 말아야 한다.
Ref. Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial JAMA. 2016;315(15):1580-1590.