등록일2013-03-19
알츠하이머 증상을 개선시키는 당 분자 물질
노인성 치매증의 하나인 알츠하이머병은 일반적으로 65세 이후에 발병하여 처음에는 가벼운 건망증으로 시작하나 진행됨에 따라 시간과 장소를 알 수 없게 되거나 정신 혼란 등을 일으키다 최종적으로는 인격 붕괴에 이르는 병이다. 이 병은 환자의 뇌에서 베타아밀로이드라는 단백질이 과도하게 생성됨으로써 만들어지는데, 이로 인해 기억 등의 기능을 담당하는 대뇌 신경세포가 죽어서 발병한다고 알려져있다. 또한 그 외에도 다양한 원인들이 연구되고 있다.
알츠하이머의 주요 원인 중 하나인 tau 단백질
Tau의 oligomerization은 알츠하이머병에 있어서 뉴런의 점진적인 사멸에 기여하는 핵심 과정이다. 미세소관과 연관된 tau 단백질이 신경원섬유매듭 (NFTs: neurofibrillary tangles)을 형성하는 oligomerization은 알츠하이머 질환의 병리학적 특징이다. 알츠하이머 환자 뇌에 있는 NFTs의 숫자는 질병의 중증도와 밀접한 관련이 있다. 특히 tau의 과인산화는 oligomerization을 진행시키는 메커니즘으로 여겨지고 있다.
캐나다의 연구팀이 동물모델에서 뇌세포의 tau O-GlcNAc (O-linked N-acetylglucosamine)를 증가시키는 방식으로 신경퇴행 증상을 저해할 수 있다는 연구결과를 Nature Chemical Biology에 발표하였다.
Tau의 인산화는 O-GlcNAc의 감소에 큰 영향을 받기 때문에 연구팀은 O-GlcNAc를 분해하여 감소시키는 O-GlcNAcase 효소를 저해하는 물질인 Thiamet-G를 개발하여 시험을 진행하였다.
이 연구팀이 수행한 마우스 모델에서 Thiamet-G를 투여하한 결과 O-GlcNAc이 증가하여 tau 단백질의 응집과 NFTs 형성이 저해되었으며, 신경퇴행 증상도 감소하였다.
[그림2] Thiamet-G 투여에 의한 알츠하이머 모델 마우스에서 O-GlcNAc의 증가 및 신경퇴행의 감소
[그림3] ] Thiamet-G 투여에 의한 뉴런성 뇌세포의 사멸 감소
또한 O-GlcNAc는 알츠하이머와 관련이 없는 TAK-1 결합 단백질의 응집도 차단하는 것으로 나타났으며, 이는 단백질 응집을 차단함에 있어서 O-GlcNAc가 기초적인 생화학 기작임을 제시하고 있다. 이러한 결과들은 O-GlcNAc가 알츠하이머 질환의 진행을 저해하는데 잠재적인 치료적 표적임을 제시하고있다.
알츠하이머질환은 현대 의학에서 뚜렷한 치료법이 없는 ‘불치의 병’ 으로 인식되고 있다. 이런 관점에서 볼 때 비록 동물시험이지만 Thiamet-G의 효과는 고무적이었으며, 향후 임상시험의 결과에 기대를 걸어볼 만 하다.
[참고문헌]
Scott A Yuzwa et al. Increasing O-GlcNAc slows neurodegeneration and stabilizes tau against aggregation. Nature Chemical Biology, 2012; 393-399