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좋은 콜레스테롤 HDL?

특정 유전자 변이 시, 제 기능 못해

 

전 세계적으로 가장 많은 사망원인을 차지하는 심뇌혈관질환은 주로 당뇨, 고혈압, 고지혈증에 의해 발병되지만 결국, 혈액 속 높은 콜레스테롤 수치가 가장 중요한 위험인자로 꼽힌다.

혈중에 총 콜레스테롤 수치가 높아지면 혈관의 내막이 두꺼워지면서 혈전을 유발하고 혈관 파열로도 이어지기 때문에 결과적으로 심뇌혈관질환을 일으키기 쉽게 된다.

 

 

 

이에, LDL(Low-density lipoprotein) 콜레스테롤은 혈관벽에 축적되어 혈액의 흐름을 차단함으로써 심근경색과 뇌졸중을 일으키는 ‘나쁜 콜레스테롤'로 믿어져 왔으며, HDL(high-density lipoprotein)은 혈관에 쌓이는 나쁜 콜레스테롤 찌꺼기를 거두어 간에서 처리하기 때문에 '좋은 콜레스테롤'이라고 통상적으로 얘기하고 있으며, 혈관 치료제로 이용되고 있다.

 

하지만, SR-B1 이라는 유전자가 변형된 경우에는 좋은 콜레스테롤 ‘HDL 콜레스테롤(HDL-C)’도 항상 좋은 것만은 아니라는 연구결과가 Science지 3월10일자에 발표되었다.

 

SR-B1 유전자 변이(SCARB1 P376L)는 높은 수치의 HDL-C와 관계가 있다.

SR-B1(scavenger receptor class B member 1) 단백질은 HDL-C의 주 수용체(major receptor)로 HDL-C의 혈액에서 간으로의 이동을 촉진하는 기능을 수행한다.

 

연구팀은 726명(high HDL-C 328명, low HDL-C 398명)을 대상으로 한 SR-B1 유전자의 targeted sequencing과 1,282명(high HDL-C 524명, low HDL-C 758명)에 대한 exome array genotyping 결과, SR-B1 유전자 변이가 혈중 HDL-C 수치가 높은 사람들에서 유의적으로 발견되는 것을 확인하였다(표1).

 

표 1. SR-B1 유전자 변이의 high HDL-C vs. low HDL-C 코호트와의 관계

 

SR-B1 유전자 변이(SCARB1 P376L)는 SR-B1의 기능을 잃게 한다.

연구팀은 SR-B1변이유전자를 가진 사람의 혈액세포를 역분화시켜 유도만능줄기세포(iPS; induced pluripotent stem cells)로 환원시킨 다음, 이를 다시 간세포(HLCs; hematocyte-like cells)로 분화시켜 변이유전자 발현에서의 HDL 대사를 관찰하였다.

 

In vitro 실험 결과, 이 유전자변이를 지닌 간세포는 HDL이 날라온 콜레스테롤을 처리하는 능력이 떨어지는 것으로 밝혀졌다(그림 2A).

 

또한, SR-B1 knockout 마우스를 이용한 in vivo 시험에서 AAV(adeno-associated virus) vectors를 이용해 wild type SR-B1 또는 SR-B1 변이유전자를 발현시켜 관찰한 결과, WT SR-B1은 약 73%의 HDL-C 감소를 나타낸 반면, 변이유전자는 HDL-C의 감소가 관찰되지 않았으며 이는 null 대조군과 비슷하였다(그림 2B).

 

 

그림 2. In vitro 및 in vivo에서의 SR-B1 변이유전자의 기능

 

SR-B1 유전자 변이는 관상동맥질환(CHD: coronary heart disease) 발병위험 증가와 관계가 있다.

사람에서의 감소된 SR-B1 기능이 CHD에 대한 상관관계를 연구하기 위해 연구팀이 약 14만 명(49,846 총 cases, 88,149 CHD controls)을 대상으로 exome array genotyping의 meta-analysis를 수행하였다.

그 결과, SR-B1 유전자 변이를 가지고 있는 사람들은 그렇지 않은 사람들에 비해 심혈관질환 발병 위험도가 유의하게 높음을 확인하였다(표 2).

 

표 2. SR-B1 변이유전자와 CHD와의 관계에 대한 Meta 분석

 

결론적으로, SR-B1 유전자 변이를 가진 사람들은 유의적으로 높은 HDL-C 수치를 나타냄에도 불구하고 유의적으로 증가된 심혈관질환 발병률을 가지는 것으로 확인되었다.

즉, 추가적인 연구가 계속되어야 하지만, ‘HDL 콜레스테롤을 높이는 것은 무엇이든지 좋다’는 아닌 것이다.

 

 

참고문헌) Zanoni, P. et al., Rare variant in scavenger receptor B1 raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease, Science 351, 1166-1171 (2016)