등록일2015-10-07
저항성 고혈압에 추가요법으로 가장 적절한 약물은?
저항성 고혈압(내성 고혈압, resistant hypertension)이란 최소한 3종류의 혈압강하제를 함께 사용하였음에도 목표한 혈압이 제대로 유지되지 않는 것으로, 이러한 고혈압이 장기간 지속시 체내 기관의 손상 뿐 아니라, 당뇨, 만성신부전, 비만 등의 여러 좋지 못한 예후를 보이게 된다.
일반적으로 저항성 고혈압에 사용되는 기본 3가지 약물은 A+C+D 조합이다. A는 ACE inhibitor 또는 ARB계열의 약물을 의미하고, C는 칼슘채널차단제(CCB), D는 티아지드계 또는 티아지드 유사계열 이뇨제(Diuretic)를 의미한다. 그러나 저항성 고혈압환자가 사용할수 있는 4번째 약물에 대한 치료방법은 확실하지 않아, 많은 의료진들은 경험에 의존하여 약물을 선택할수 밖에 없다. 최근에 이러한 저항성 고혈압에 4번째로 사용할수 있는 약물로 Spironolactone이 가장 좋은 선택이 될수 있다는 연구결과가 Lancet지에 발표되었다.
(The Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based therapy)
Spironolactone은 칼륨 보존성 이뇨제로 국내에도 오래전부터 사용되어 왔으나, 티아지드계 이뇨제와는 달리 현재 혈압약으로서의 사용빈도는 그리 높지 않은 약물이다. 저항성 고혈압과 관련하여 이미 spironolactone이 위약과 비교하여 효과적이라는 3건의 임상시험이 진행되었다. 그러나, 직접적으로 다른 혈압강하제와 spironolactone의 효과를 비교하는 임상시험은 진행되지 않았다. 이번 시험은 칼륨 보존성 이뇨제인 spironolactone의 효과를 말초혈관 저항성을 감소시키는 doxazosin (a1 blocker)과 심박출량을 감소시키는 bisoprolol (b-blocker), 그리고 위약대비 하여 직접적으로 혈압강하 효과를 비교하는 시험이다.
이번 임상은 이중 맹검, 위약비교, 교차투여 방식으로 진행되었으며, 임상에 참여한 대상은 적어도 지난 3개월간 3종류의 혈압강하제를 최고용량으로 투여하였음에도, 진료소 수축기 혈압(clinical SBP)이 140mmHg이상(당뇨환자 135mmHg이상) 이거나, 집에서 측정한 수축기 혈압(Home SBP)이 130mmHg 이상이었던, 18~79세의 환자들로 영국의 12개의 2차병원과 2개의 1차병원에서 모집되었다.
표1. Pathway-2 study에 배정된 환자의 기초자료
2009년 5월에서 2014년 7월 사이에 진행된 임상시험에서 436명의 환자들이 스크리닝 되었고, 그 중 335명이 선별되어 무작위로 배정된 후, 시험 중 21명이 제외되어 총 314명이 ITT 분석에 포함되었다. 시험에 배정된 환자들은 1달간의 위약 투여후, 12주간 각각 spirnolactone(25~50mg), bisoprolol(5~10mg), 서방형 doxazosin(4~8mg) 그리고 위약을 1일 1회, 이전에 복용하던 약들(A+C+D)에 추가하여 복용하였다. 각 약물들은 6주 마다 2배 용량으로 증량되었으며, 이후 다른 약물의 투여는 휴약기 없이 연속하여 투여되는 방식으로 총 1년 동안 (12week * 4 cycle, 초기 위약투여 1달) 순환하며 교대로 투여되었다.
Spironolactone은 저항성 고혈압의 추가요법에서 가장 우수한 혈압강하 효과를 나타냄
그림. 1. 약물 투여전 및 투여후 (6주/12주 평균) 집에서의 수축기 및 이완기 혈압
집에서 측정한 혈압의 경우, 각 치료주기를 통하여 spironolactone이 가장 뛰어난 평균 혈압 감소효과를 나타내었다. 각 투여군과의 비교에서, spironolactone은 위약대비 8.7mmHg(p<0·0001 )의 혈압강하 효과를 보였으며, doxazosin 대비 4.26mmHg, bisoprolol 대비 4.48mmHg 혈압 강하 효과를 나타내었다. 시험전 측정한 Baseline과 비교하였을때, spironolactone은 평균적으로 수축기혈압을 12.8mmHg 떨어뜨렸으며, Doxazosin, Bisoprolol 및 위약은 각각 8.4, 8.3, 4.1 mmHg씩 혈압을 떨어뜨리는 것으로 나타났다. 또한, spironolactone은 용량이 커질수록 더욱 우수한 효과를 나타내었으며, 진료소 혈압 역시 동일한 결과를 보였다. 그러나 진료소 혈압은 집에서의 혈압에서는 보이지 않는 위약효과가 강하게 나타났다.
표.2. 약물투여후 집에서 수축기 혈압(6주/12주 평균)
이상반응
시험에 사용한 각 약물은 모든 투여군에서 유사하게 낮은 부작용으로 우수한 내약성을 나타내었다. 부작용으로 인한 중단 비율을 비교해 볼때, spironolactone이 다른 약물이나 위약과 비교하여 더 높게 나타나지 않았다. 단지 6명(2%)의 spironolactone 투여환자에서 혈중 칼륨 수치가 6mmol/L 보다 높게 나타난 경우가 있었으나 임상적인 변화는 없었다.
표.3. 이상반응
결론
이번 연구는 저항성 고혈압에 spironolactone이 다른 비이뇨제 혈압강하제보다 더욱 효과적인 추가요법임을 증명한 것으로, 이러한 결과는 저항성 고혈압의 병태생리학적 원인이 나트륨의 저류에 있음을 우선적으로 생각해 볼수 있게 하였다. 그러나 임상시험 기간이 3개월(12주)이라는 짧은 투여기간으로, spironolactone을 포함한 4제 요법이 장기간의 심혈관 및 신장 보호효과를 증명한다고 보기는 어렵기 때문에, 앞으로 장기간의 추가적인 관찰이 필요하다고 볼수 있다.
근거문헌
1. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. www.thelancet.com Published online September 21, 2015