등록일2015-07-08
유전적인 표지인자로 항 PD-1 항체의 치료 효과를 예측할 수 있다.
Pembrolizumab은 현재 다른 치료제가 없는 흑색종 암 환자에게 최근 USFDA에서 허가한 항 Programmed death-1 (PD-1) 항체 의약품이다. 최근 항암제 의약품들 중에서 이와 같은 면역학적 억제제 (immune checkpoint blockade) 개발 전략의 성공률이 증가되고 있는 추세이다.
그림 1. 종양(Tumor)에 작용하는 세포 독성 T 세포
PD-1 신호 전달 체계는 Th1 세포에 의한 세포 독성 면역 반응(cytotoxic T cell effect)을 억제하는 피드백 시스템으로서, 많은 종양과 그 주변 환경의 T 세포에서 발현이 증가되어 있다. 이와 같은 PD-1에 대한 항체를 이용한 치료는 흑색종(melanomas), 비소세포성 폐암 (non-small cell lung cancer), 방광암 (bladder cancer), 호지킨 림프종 (Hodgkin’s lymphoma)과 같은 다양한 종류의 암 치료에 효과가 임상적으로 확인되었다.
그림 2. PD-1의 신호 전달 체계와 항 PD-1 항체의 작용 기전
NF-κB indicates nuclear factor-Kappa B; IFNy, interferon gamma; IFNyR, interferon-gamma receptor; MHC, major histocompatibility complex.
(H, George S. J Targeted Ther. Cancer. 2014. 3(5):46-50.)
본 연구에서는 유전적인 Mismatch Repair (MMR) 시스템 결핍이 면역 치료제인 Pembrolizumab에 대한 반응을 예견할 수 있는 유전적인 표지 인자로서의 가능성을 제시하였다. MMR 결핍은 산발적 대장암 (sporadic colorectal cancer)의 약 15~20% 환자에게서 발견되고 있으며, Lynch 증후군과 연관된 거의 모든 대장암에서도 확인되었다. 이와 같은 MMR 결핍은 이외 위, 소장, 전립선 및 난소암 등의 질병에서도 보고되어 있다.
임상 시험 대상 환자군의 선정
임상 2상 연구는 기존 치료에 저항성을 갖는 전이 진행성 암 환자들을 대상으로 실시하였으며, 그룹 A (mismatch repair-deficient colorectal adenocarcinoma, MMR 결핍 대장암), 그룹 B (mismatch repair-proficient colorectal adenocarcinoma, MMR 정상 대장암), 그리고 그룹 C (mismatch repair-deficient other cancers, 대장암 이외 MMR 결핍 암)의 3개 그룹 총 41명의 암환자들을 대상으로 2013년 9월부터 2015년 1월까지 임상 치료를 실시하였다 (표 1).
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그룹 A와 B의 32명의 대장암 환자들은 모두 평균 약 4차례의 화학적 의약품 (chemotherapy) 치료를 받은 사람들이며, 그룹 C의 이외 암환자들 또한 평균 약 2차례의 치료를 받은 사람들이다.
임상 시험 일차 종결 포인트 (Primary end point)에서 치료 반응성 결과
Pembrolizumab은 상기 대상 암환자들에게 14일마다 10 mg/kg 용량으로 투여되었다. 그룹 A에서 면역 관련 반응 비율은 40% (10명 중 4명, 95% 신뢰 구간)이었으며, PFS (Progression-free survival, 무진행 생존) 비율은 20주에 78% (9명 중 7명, 95% 신뢰 구간)이었다. 그룹 C는 각각 71% (7명 중 5명, 95% 신뢰 구간)과 67% (6명 중 4명, 95% 신뢰 구간)을 나타내었다. 반면에 MMR 정상 대장암 환자들에게서는 면역 관련 반응 비율은 0%(95% 신뢰구간), 그리고 PFS는 11% (18명 중 2명, 95% 신뢰 구간)에 불과하였다. 그룹 A의 평균 추적 기간(Median follow up)은 36주, 그룹 B는 20주, 그리고 그룹 C는 21주이었다.
임상 시험에 대한 방사선학적 평가 (Radiographic evaluation) 결과
RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 기준으로 평가 시 그룹 A의 10명의 환자들 중 4명이 반응을 나타내었다. 치료에 반응을 나타내거나 질병이 안정한 상태로 유지된 환자는 그룹 A에서 90% (10명 중 9명, 95% 신뢰 구간)에 달했으며, 그룹 C에서도 71% (7명중 5명, 95% 신뢰 구간)에 이르렀다. 그룹 C의 환자들은 그룹 A에 비하여 2.3 배 빠른 반응을 나타내었다. 더욱이 6명의 Lynch 증후군과 연관이 없는 MMR 결핍 암환자들은 모두 치료 효과를 나타낸 반면, Lynch 증후군과 연관된 11명의 환자들 중에서는 3명만이 치료에 반응을 나타내었다. 그러나 18명의 MMR 정상 대장암 환자들 중에는 치료에 반응을 나타내는 환자가 확인되지 않았으며, 질병의 조절 비율 또한 11% (18명 중 2명, 95% 신뢰 구간)에 머물렀다 (표 2와 그림 3).
그림 3. Pembrolizumab 치료에 대한 임상학적 반응 결과
Pembrolizumab 투약 환자의 생존율
그룹 A의 평균 PFS와 평균 전체 생존율은 시험 기간 동안에 확인되지 않았으나, 그룹 B의 환자들은 평균 2.2 개월의 PFS와 5.0 개월의 전체 생존율을 나타내었다. 그룹 C의 암 환자들은 평균 5.4 개월의 PFS를 나타내었으며, 전체 생존율은 확인하지 못하였다.
그림 4. Mismatch Repair (MMR) 상태에 따른 임상학적 Pembrolizumab 치료 효과
약물의 부작용 및 안정성 평가 (Safety assessment) 결과
약물 투여의 부작용은 약 5% 이상의 환자에서 확인되었다. 발진과 가려움증이 약 24%, 갑상선 염증, 갑상선 기능 저하증, 또는 뇌하수체염 등이 10%, 그리고 이외 증상이 없는 췌장염이 15%정도 확인되었다 (표 3).
임상 시험 환자군의 종양 표지 인자와 유전체 분석 (Tumor markers and genomic analysis) 결과
A와 B, 2 그룹의 대장암 환자들을 대상으로 CEA (carcinoembryonic antigen)의 발현량을 투약 전 확인한 결과, 32명의 환자들 중 29명의 환자에서 정상인의 상한선 수준(3 mg/dL)보다 높게 나타났다. Pembrolizumab 치료를 받은 MMR 결핍 대장암 환자 10명 중 7명은 CEA 발현 수준이 감소하는 현상이 확인된 반면, MMR 정상 대장암 환자 19명에게서는 발현량의 변화가 없었다. 4명의 다른 MMR 결핍 암환자들에게서도 CEA, CA19-9, 또는 CA-125와 같은 종양 표지 인자들의 수준이 정상인에 비하여 높게 나타났으나, 투약 후 3명의 환자에서 CA-19-9와 CA125의 발현 수준이 70% 이상 감소되는 것이 확인되었다. 이와 같은 CEA의 변화는 Pembrolizumab 을 1회 투여한 후(14~28일) 바로 확인이 가능하여 치료 효과의 바이오마커로 이용 가능성이 제시되었다.
또한, 유전학적으로 전체 엑손 (Exon) 유전자의 서열을 분석한 결과, 9명의 MMR 결핍 암 환자의 경우 평균적으로 약 1782개/종양의 체세포 돌연변이 (somatic mutation)가 발생한 것으로 확인되어 MMR 정상 암 환자(6명 대상)의 평균 약 73개/종양의 돌연변이에 비하여 높은 것으로 확인되었으며, 이들 중 63%는 단백질의 아미노산 서열을 변화시키는 것으로 나타났다. 이와 같은 돌연변이들은 MMR 결핍 암환자들의 MHC haplotype 상에서 평균적으로 578개 돌연변이 관련 새로운 항원(neoantigen)을 제시하는 것으로 나타나 높은 체세포 돌연변이와 함께 Pembrolizumab 투여에 대한 반응성과 길어진 PFS와 연관되어 있음을 확인할 수 있었다.
결론적으로 본 연구는 MMR (mismatch-repair) 상태에 따른 pembrolizumab의 임상학적 치료 효과를 예견할 수 있는 가능성을 제시하였다.
References
1. D.T. Le, et al., PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N. Engl. J. Med., 2015. 372: 2509-20 (DOI: 10.1056/NEJMoa1500596).
2. C. Helwick, Mismatch repair deficiency predicts benefit with pembrolizumab in colorectal cancer. The ASCO POST. 2015. 6(10).
3. R. Nevon, Genomic marker predicts response to anti-PD-1 antibody. Medscape Medical News. May 29, 2015.