등록일2015-07-02
‘DPP-4억제제’ 당뇨병 치료제의 수문장 ? 시타글립틴(Sitagliptin)의 대규모 임상 결과
약물의 운명
한 시대를 풍미했던 사람이 시간이 지나면서 약해지는 모습을 보면서 안타까운 생각이 든다.
그림 1. 시대를 풍미한 바둑계의 1인자들
과학기술이 발전하면서, 한때 의료계에서 사랑(?) 받던 약물(Drug)들도 부작용이나 더 좋은 치료제들에 의해 밀려나게 된다.
그림2. 안전성 문제로 퇴출된 비만치료제
아스피린과 같이 100년 이상 사용되는 약물도 있지만, 만약 아스피린이 변신하지 않았다면 지금도 사용되고 있을까? 0.01%의 성공을 위해, 10년 이상의 시간과 5,000억원 이상의개발 비용을 투자한 제품이 시장에서 밀려나는 아픔을 겪는 것은 제약회사의 숙명이라 할 수 있다.
그림3. 신약 개발과정에 따른 성공 확률
새로운 당뇨치료제의 등장
대표적인 3대 성인 질환 중, 당뇨병에 대한 신약 개발은 다른 고혈압, 이상지질혈증 신약에 비해 매우 활발하게 진행되었다. 다양한 혈당 감소 기전이 연구되는 가운데, 인크레틴(Incretin)의 작용에 의한 혈당 강하 작용을 유발하는 약물이 개발되었고, 그 중 하나가
DPP-4억제제(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor)이다.
인크레틴에는 GLP-1(글루카곤유사펩타이드, Glucagon like peptide)과 GIP(gastric inhibitory peptide)가 있는데, 음식물을 섭취했을 때 소장에서 분비되는 체내호르몬으로 혈당에 따라 인슐린 분비를 늘리거나 글루카곤의 분비를 억제하는 역할을 한다.
이러한 인크레틴을 분해하는 효소(DPP-4)를 억제하여 혈당 강하 작용을 하는 약물이 DPP-4억제제 약물이다.
그림4. DPP-4억제제 약물의 작용 기전
DPP-4억제제 약물은, 2008년 시타글립틴(Sitagliptin) 약물을 시작으로 현재 6개의 약물이 시판되고 있다.
표1. DPP-4억제제 약물의 한국내 승인 현황
DPP IV 당뇨치료제의 위기
2007년 NEJM 학술지에 당뇨 치료제 로지글리타존(Rosiglitazone, 상품명 아반디아정)의 심혈관계부작용 증가 위험성이 보고되어 대부분의 국가에서 퇴출되었다. 이후, 2013년 미국 FDA는 RECORD 연구 결과를 재검토하여 아반디아정의 사용 제한을 해제 하였으나, 예전의 명성을 기대하기는 어렵게 되었다.
그림5. 2013년 미국에서 사용 제한이 해제된 아반디아정
이 사건 이후, 모든 당뇨 치료제는 심혈관계 사고 유발 가능성에 대해 검증되었고, DPP-4억제제 또한 예외일 수는 없었다.
DPP-4억제제 당뇨병 약물의 위기
2000년 후반에 개발된 DPP-4억제제의 대규모 임상시험이 진행되었고, 2013년에 삭사글립틴(Saxagliptin)의 임상시험 결과인 SAVOR-TIMI 53 과 알로글립틴(Alogliptin)의 임상시험 결과인 EXAMINE 연구 결과가 발표되었다.
그림 6. 온글라이자정(삭사글립틴)과 네시나정(알로글립틴)
발표된 임상시험 결과에서, 비록 통계적으로 유의하지는 않지만 심부전으로 인한 입원율이 위약군 대비 높은 결과가 나타났다.
이로 인해, 2015년 4월 14일에 미국 FDA 내분비계, 대사계 약물 자문위원회(EMDAC)는 온글라이자정(삭사글립틴)과 네시나정(알로글립틴)에대한 심혈관계 안전성과 관련된 내용을 추가하라고 권고하였다.
(2015년 4월 23일 한올 의약뉴스 기사 참조)
시타글립틴의 대규모 임상시험 (TECOS)
이로 인해, DPP-4억제제의 최초 약물인 시타글립틴(Sitagliptin)의 임상시험 TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) 연구 결과에 큰 관심이 모아졌다.
시험 결과는 2015년 6월 8일 제 75회 미국당뇨병학회 학술회의 및 NEJM 저널에 동시 발표되었다. 특히, TECOS 임상시험은 기존 SAVOR-TIMI 53, EXAMINE 임상시험보다 대규모, 장기간으로 진행 되었다는 점에서 DPP-4억제제의 안전성에 대한 답을 줄 것이라 기대했다.
시타글립틴 심혈관 안전성 임상 개시
2008년 12월 ~ 2012년 7월 38개국에서50세 이상의 제 2형 당뇨병 환자 14,735명을 모집하였고, 이중 14,671명이 시험에 참여하였다. 임상시험은 시타글립틴을 투여받은 군과 위약을 투여받은 군으로 구분하여 진행되었다.
임상시험 개시 후, 1차 심혈관 종료점은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원의 최초 발생으로 평가했고, 2차 심혈관 종료점은 1차 종료점의 각 인자별 발생, 치명적 및 비치명적 심근경색증, 치명적 및 비치명적 뇌졸중,
모든 원인으로 인한 사망, 심부전으로 입원에 대해 종합적으로 평가하였다.
시타글립틴은 심혈관계 부작용을 증가시키지 않는다.
임상시험 결과 시타글립틴은 위약군에 비열등함을 입증하였다.
1차 심혈관 종료점에서 시타글립틴군은 위약군 대비위험도 비율 (HR, hazard ration)이 0.9(0.88 ~ 1.09)로 나타났다. 2차 심혈관 종료점에서도 위험도 비율은 0.99로 나타났다. 이와 함께 모든 원인으로 인한 사망률은시타글립틴군 7.5%, 위약군 7.3%가 나타났고, 심혈관 사망률은 각각 5.2%, 5.0% 였다. 특히, 이전의 다른 DPP-4억제제 결과와 다르게 심부전으로 인한 입원율은 양군 모두 3.1%로 차이가 없었고, 위험도 비율도 1.00 이었다.
표2. TECOS 임상시험 2차 심혈관 종료점 결과
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Secondary Outcome |
시타글립틴 투여군 (7,257명) |
위약 투여군 (7,266명) |
위험도 비율 (95%신뢰수준) |
P-value |
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심혈관계 사망 |
380명 (5.2%) |
366명 (5.0%) |
1.03 (0.89 ~ 1.19) |
0.71 |
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불안정협심증 입원 |
116명 (1.6%) |
129명 (1.8%) |
0.90 (0.70 ~ 1.16) |
0.42 |
|
심근경색 |
300명 (4.1%) |
316명 (4.3%) |
0.95 (0.81 ~ 1.11) |
0.49 |
|
뇌졸중 |
178명 (2.4%) |
183명 (2.5%) |
0.97 (0.79 ~ 1.19) |
0.76 |
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심혈관 원인 외의 사망 |
547명 (7.5%) |
537명 (7.3%) |
1.01 (0.90 ~ 1.14) |
0.88 |
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심부전에 따른 입원 |
228명 (3.1%) |
229명 (3.1%) |
1.00 (0.83 ~ 1.20) |
0.98 |
그림 8. TECOS 임상시험 결과에 따른 심부전으로 인한 입원율 그래프
DPP-4억제제의 수문장: Sitagliptin 안전성 논란을 종식시키나?
동일 계열의 약물들은 유사한 부작용을 갖는 것은 일반적이다. 그러나, 동일 계열 약물이라 할 지라도, 개개 약물의 구조적인 특성으로 인해 부작용이 특이적으로 높아질 수 있음을 이전 개발 사례를 통해 알고 있다. (예시, Phenformin, Rofecoxib, Sitaxentan 등)
금번의 임상시험 결과로, DPP-4억제제 계열 약물들의 안전성을 확보할 수 있을 것이라고 본다. 그러나, 2018년에 발표될 리나글립틴(Linagliptin)의 대규모 임상시험인 CAROLINA 연구와 다른 연구 결과들에 따라 달라질 가능성이 있다.
DPP-4억제제 신화는 당분간 지속
DPP-4억제제 이후로 개발된 당뇨 치료제가 SGLT-2억제제이다. 이미, 다파글리플로진(Dapagliflozin), 카나글리플로진(Canagliflozin), 엠파글리플로진(Empagliflozin) 성분이 미국 FDA의 승인을 받았다. 그러나, 금번 임상시험 결과를 통해 대규모 심혈관계 안전성을 입증한 DPP-4억제제는 신규한 SGLT-2억제제 보다 더 높은 점유율을 차지할 것으로 예상된다.
2015년 2월 2일에 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제가 동시에 한 알에 들어있는 복합제제가 미국 FDA에서 승인되었다.
그림 9. FDA에서 2015년 2월 승인한 글릭잠비정(SGLT-2억제제 + DPP-4억제제 복합제)
언젠가는 다른 약물들처럼 사라질지 모르지만, 최초의 DPP-4억제제인 시타글립틴(Sitagliptin)은 자칫 수명이 단축될 수 있었던 DPP-4억제제 약물을 지켜낸 'DPP-4억제제 수문장'이라 할 수 있겠다.
(참고문헌)
Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 The New England journal of Medicine
www.nejm.org