등록일2015-06-25
스타틴과 에제티미브의 병용투여는
심혈관 질환을 예방한다.
스타틴은 체내에서 콜레스테롤 합성 과정 중 HMG-CoA 가 mevalonic acid로 전환되는데 필요한 HMG-CoA reductase 를 억제하는 약물로서 LDL 콜레스테롤을 낮추어 심혈관 질환에 대한 위험성을 감소시킨다.
[그림 1. 콜레스테롤 생합성 경로]
그러나 스타틴을 고용량 투여할 경우 심혈관계 증상의 재발 위험과 이상 반응 증가와 같은 안전성 문제로 인해 임상적으로는 추가적인 지질강하제의 필요성이 제기되었다.비스타틴계 지질강하제로서 피브레이트, 니아신 등이 스타틴과의 병용요법에 대한 임상이 진행되었으나, 좋은 결과를 보이지 못했다.
에제티미브 (Ezetimibe)
[그림 2. 에제티미브의 작용 기전]
에제티미브는 소장에서 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 약물로서 단독으로 또는 스타틴 단독 투여 시 콜레스테롤이 조절되지 않을 때 병용 사용되어 LDL 콜레스테롤을 23~24% 더 낮추어준다. 그러나, 스타틴에 에제티미브를 추가함으로써 발생하는 LDL 콜레스테롤의 추가적인 감소가 심혈관 사건의 비율을 감소시킬 수 있는지는 명확하지 않았다.
IMPROVE-IT 시험 방법
IMPROVE-IT 연구는 급성 관상동맥 증후군을 겪었으며 LDL 콜레스테롤 수치가 가이드라인에서 제시하는 기준 범위 내에 있는 안정한 환자에 있어서 심바스타틴 단독투여군과 비교하여 심바스타틴과 병용 시 에제티미브의 효과를 평가하였다.
IMPROVE-IT 연구는 다음과 같은 방법으로 진행되었다.
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시험 방법 |
-이중 눈가림, 무작위배정 |
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대상자 |
-최소 50세 이상 (남성 및 여성) -급성 관상동맥 증후군으로 입원한지 10일 이내의 환자 -지질강하제 복용자의 LDL 콜레스테롤 기준 : 50~100mg/dL -지질강하제 미복용자의 LDL 콜레스테롤 기준 : 50~125mg/dL |
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피험자수 |
-총 18,144명 |
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투약군 |
-대조군(9,077명): 심바스타틴 40mg + 위약(placebo) -시험군(9,067명): 심바스타틴 40mg + 에제티미브 10mg |
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일차 평가 지표 |
-심혈관 질환에 의한 사망, -주요 관상동맥 사건(비치명적 심근경색, 비안정형 협심증으로 인한 재입원, 무작위 배정 후 최소 30일 이후에 발생한 관상동맥 재형성술) 또는 -비치명적 뇌졸중 |
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안전성 평가 항목 |
-간 효소 레벨, -Creatine Kinase 레벨,
-근육병 또는 횡문근융해증, -담낭 관련 이상 반응, -암 |
[표 1. IMPROVE-IT 시험 Protocol 요약]
환자군의 정보
환자들의 평균 연령은 약 64세 이었고, 약 76%는 남성이었다. 당뇨병이 있는 환자는 약 27%, 관상동맥조영술을 받았던 환자는 약 88%, 관상동맥 중재술을 받았던 환자는 약 70% 이었다. 급성 관상동맥 증후군 발생 시 스타틴을 복용했던 환자는 약 34%, 77%는 입원 기간 중 스타틴을 투약했다. 평균 약 6년 후, 각 그룹에서 42% 의 환자들은 사망이나, 일차 판정 기준에 따르는 사건이 발생하지 않고 시험약의 투약을 중단하였다.
[표 2. IMPROVE-IT 시험에서의 Baseline characteristics]
Lipid data
급성 관상동맥 증후군으로 입원한 시점에서의 평균 LDL 콜레스테롤은 93.8mg/dL 이었다.
1년 후의 LDL 콜레스테롤은 심바스타틴 단독투여군의 경우 69.9mg/dL, 심바스타틴-에제티미브 투여군은 53.2mg/dL 이었다. 전 임상 기간 동안, 시간 가중 LDL 평균 콜레스테롤은 심바스타틴 단독투여군의 경우 69.5mg/dL, 심바스타틴-에제티미브 투여군은 53.7mg/dL 로서, 70mg/dL 이하의 LDL 콜레스테롤 결과를 보였다.
Efficacy end point
무작위 배정 후 7년째에 일차 평가 지표의 발생 비율은 심바스타틴 단독투여군은 34.7% 이었고, 심바스타틴-에제티미브 투여군은 32.7%로서, 심혈관 질환에 의한 사망, 주요 관상동맥 사건 또는 비치명적 뇌졸중의 일차 평가 지표 발생 비율을 2.0% 낮추어 줌으로 인해서 심혈관 질환 발생의 위험을 유의적을 낮추어 주었다.
[그림 3. IMPROVE-IT 시험에서의 일차 효과 평가 지표에 대한 Kaplan-Meier curves]
이차 평가 지표 발생 비율에서도 심바스타틴 단독투여군 보다 심바스타틴-에제티미브 병용투여군에서 유의적으로 낮았다. 모든 요인에 의한 사망과 심혈관 요인에 의한 사망은 두 군간에 유사하였다. 심근경색 및 허혈성 뇌졸중은 심바스타틴 단독투여군 보다 심바스타틴-에제티미브 병용투여군에서 유의적으로 낮았다. 다만, 출혈성 뇌졸중의 위험이 심바스타틴-에제티미브 병용투여군에서 높은 결과를 보였으나, 그 발생빈도가 적고, 유의적인 수준은 아니었다.
[표 3. IMPROVE-IT 시험에서의 일차, 이차 및 개별 평가 지표]
Safety
정상 상한치의 3배를 초과하는 간 효소 수치의 상승, 담낭 관련 이상 반응 또는 담당 적출술,근육 관련 부작용, 암의 신생, 재발 및 악화와 같은 증상은 두 군간에 유의적인 차이가 없었다.
[표 4 IMPROVE-IT 시험에서의 안전성 지표]
결론 : 스타틴과 에제티미브 병용에 따른 심혈관 질환의 예방 효과 입증
IMPROVE-IT 연구 결과, 에제티미브를 스타틴과 병용함으로써, LDL 콜레스테롤을 약 24% 더 감소시켰으며, 심바스타틴 단독투여군 대비 심혈관 질환 발생의 위험을 유의적으로 낮추어 우수한 심혈관 질환 예방 효과를 나타내었을 뿐만 아니라 심각한 이상반응도 유발하지 않았다.
참고문헌)
Christopher P. Cannon, M.D., Michael A. Blazing, M.D., Robert P. Giugliano, M.D., et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. DOI: 10.1056/NEJMoa1410489