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Metformin의 신부전 환자에서의 사용

 

다양한 2형 당뇨병 치료제 개발이 시도 되고 있지만, 현재 당뇨 치료에 있어서 first line treatment option은 여전히  Metformin이다. 그 이유는 Metformin는 여러 당뇨병 치료제 중에 유일하게 과체중 및 비만인 환자들에서 심혈관계 위험을 낮추는 효과를 지니고 있기 때문이다. Metformin은 약 50년이 넘는 세월동안 수 많은 당뇨병 환자에게 투약되었고, 뛰어난 효과와 안전성이 입증되었다. 그렇지만 당뇨병 환자 중에 신부전을 지닌 환자들의 경우, 현재 Metformin의 사용상의 금기로 기재되어 있어, 1차 선택 약제인 Metformin을 사용하지 못하는 상황이다. 이는 Metformin이 신장에서 배설되기 때문에 신부전 환자에서의 경우 혈중의 Metformin의 농도가 정상인에 높게 유지되며, 이것이 lactic acidosis (유산혈증)의 발생 위험성을 높인다는 우려 때문이였다. 그렇지만 최근 많은 연구들을 통해 Metformin이 mild to moderate renal impairment 환자에서도 안전하게 사용 될 수 있으며, Metformin을 활용하여 해당 환자들의 당뇨병을 적극적으로 조절하는것이 보다 큰 치료학적 이점을 제공한다는 사실이 밝혀지고 있다. 즉, 신부전 환자이더라도 환자의 상태에 따라 적절히 Metformin의 용량을 조절하여 당뇨병을 조절하는 것이 좋다는 것이다.

 

Metformin과 Lactic Acidosis 연관성

 

Metformin의 lactic acidosis에 대한 우려는 이 약 보다 먼저 시판되었던 Phenformin에서의 lactic acidosis 발생 사례로 부터 시작되었다. 실제 Phenformin은 신부전 환자 10만명당 40~64명이 치명적인 lactic acidosis 가 발생하였고, 이로 인해 1977년 US FDA는 Phenformin의 판매를 금지하였다. Metformin이 시판 허가를 획득 할 때 이전 같은 클래스 약물인 Phenformin의 lactic acidosis 위험성이 Metformin에서도 동일하게 나타날 우려가 있다는 논리와 실제 Metformin을 신부전 환자할 경우 신부전이 있을 경우 건강인과 비교하여 상대적으로 높은 혈중 농도가 유지된다는 Pharmacokinetic 결과가 반영되어 Metformin역시 신부전 환자에서는 사용 금기가 되었다.

표1. Metformin의 Pharmacokinetics data (US FDA)

 

그렇지만 이러한 판단 근거에는 실제 Metformin이 통계적으로 유의적인 수준으로 타 약물들에 비해 lactic acidosis 를 보다 많이 유발하는지에 대한 객관적인 임상 자료들의 뒷받침이 없어, 임상의사들 사이에서 의문시 되어 왔다.

2014년 미국과 영국의 의대 연구팀 (Yale, Mayo, Bailey)은Systematic Review 연구를 통해, Metformin 복용과 lactic acidosis 사이에는 어떠한 분명한 연관성이 존재하지 않는다는 통계학적 분석 결과를 발표하였다.

 

표2. Metformin 투여 환자 중 Lactic acidosis 발생 건수 및 연관성

또한, Cochrane review (2010)에 의하면 Metformin이 lactic acidosis를 유발하거나 혹은 혈중의 lactic acid를 증가시킨다는 직접적인 증거가 어떠한 후향적, 전향적인 임상결과들에서도 관찰되지 않는다고 제시하였다. 그리고 General Practice Research Database에 의하면 Metformin을 복용한 환자 중 lactic acidosis가 보고된 빈도는 10만명 당 3.3명이였으며, Sunfonylurea를 복용한 환자의 경우 10만명 당 4.8명으로 둘간의 유의적인 차이가 존재하지 않아, Metformin이 직접적으로 lactic acidosis의 발생 위험을 증가시킨다고 볼 수 있는 직접적인 증거자료들이 없는것으로 사료된다.

 

Metformin의 신부전 환자에서의 사용에 대한 치료 지침은 완화되어야 한다

 

저자들은 신부전 환자들의 Metformin의 조기 사용 중단은 오히려 혈당 조절의 실패와 이로 인한 신장 기능의 저하가 더 일어날 수 있다고 조언하고 있다. 실제 UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)의 가이드라인은 eGFR < 60mL/min 신부전 환자에서 안전하게 사용될 수 있고, eGFR <45mL/min의 경우 환자의 증상 및 혈중 농도 모니터링을 통한 적절한 감량을 통해 Metformin을 사용하는 것이 치료학적 이점이 위험을 상회할것이라는 의견을 제시하고 있다. 추가적으로 본 연구 논문의 저자들은 아래와 같이 Metformin의 만성 신장 질환 환자에서의 사용법에 대한 제안을 하고 있다.

표3. Metformin의 신장기능에 따른 사용 추천안

 

결론적으로 Metformin이 신부전 환자에서의 Lactic acidosis 를 유발할것이라는 우려는 실제적 증거에 기반한 것이 아니기 때문에, 신부전 환자라고 할지라도 신장의 기능, 혈중 메트폴민의 농도 모니터링에 의한 투여량 감량을 통해 Metformin을 사용하는것이 해당 환자들에게 보다 큰 치료학적 이점을 줄 수 있으리라 사료된다.

(주. 위의 의견은 해당 연구 저자 및 특정 연구 그룹의 의견이며, 현재 국내에 시판중인 메트폴민의 허가 사항과는 차이가 있음을 알려드립니다.)

 

 [근거문헌]

US FDA Drug Information, Glucophage (BMS)

Tahseen A Chowdhury et al., Using metformin in the presence of renal disease, NMJ 2015;350:h1758(2015)

Silvio E. Inzucchi et al., Metformin in Patients with Type 2 Diabete and Kidney Disease, A Systematic Review. JAMA 2014;312(24):2668-2675