등록일2015-03-19
스타틴요법과 당뇨 발생과의 연관성
스타틴 요법은 당뇨와 관계 없이 1차성, 2차성 심혈관계 질환에 효과가 있으며 일반적으로 복용시 안전하고 내약성이 있는 것으로 알려져 있다.
하지만 시행된 여러 가지 연구들을 살펴보면 결과들이 일관되지는 않다. 프라바스타틴(pravastatin)이 당뇨 위험성을 30%까지 감소시켰다는 연구 결과도 있으나 반면 다른 스타틴의 경우 제 2형 당뇨 위험성을 증가시켰다는 결과도 있다. 2형 당뇨는 인슐린 저항성과 췌장 베타세포의 기능이상 등으로 나타나게 되는데 스타틴 제제 투여 시 이 또한 일관된 결과를 보여주고 있지는 않다. 예를 들면 심바스타틴(simvastatin)과 로수바스타틴(rosuvastatin)으로 치료하였을 때 인슐린 감수성이 감소하였으나 반면 프라바스타틴의 경우 인슐린 감수성을 증가시켰다는 결과도 있다.
최근 Diabetologia 3월 4일 온라인판에 스타틴 요법과 2형 당뇨병과의 연관성을 확인할 수 있는 대규모 코호트 연구결과가 발표 되어 소개하고자 한다.
비당뇨 남성 환자를 대상으로 한 대규모 연구
기존 연구들의 경우 심혈관계 질환 고위험군 환자들을 대상으로 하면서 환자가 보고한 경우 또는 공복 혈당 측정을 통해서 당뇨 발생을 측정하였다. 하지만 이번 연구에서는 2005년부터 2010년까지 핀란드에서 진행한 METSIM 연구 (Metabolic Syndrome in Men)에 포함되어 있던 8,749명의 남성 대사증후군 환자를 대상으로 2010년부터 추적 관찰을 진행하였다.
이 새로운 연구에서는 기존에 1형 또는 2형 당뇨의 병력이 있거나 당뇨가 발병한 환자는 모두 제외시켰으며 심혈관계 질환 고위험군 대상자가 아닌 일반 대사증후군 환자들의 대규모 모델링을 구축하여 스타틴 치료 시 2형 당뇨 발생의 위험성 및 인슐린 저항성 및 분비량의 변화를 측정하여 스타틴 투여로 유발되는 당뇨에 대한 기전을 조사하였다.
스타틴은 총 8,749명 중 2,142명이 투약받았으며 추적 기간 동안 총 625명이 당뇨병으로 진단받았다. 당뇨병은 (1)경구 당부하 검사 (OGTT)를 통한 공복혈당(FPG) 7.0mmol/l 이상, 2시간 혈당 11.1mol/l 이상, 당화 혈색소 수치가 6.5 %이상 (48mmol/mol)인 경우, (2)혈당을 낮추는 약물 치료를 개시한 경우, 진료 기록상 혈당 및 당화혈색소 수치가 (1)로 기재되어 있는 경우 진단하였으며. OGTT 유래 인덱스는 인슐린 감수성 및 분비를 평가하는데 사용 하였다.
스타틴 복용군의 2형 당뇨 발생 위험도는 비복용군에 비해 46% 높아
결과를 보면 당뇨 발생군이 더 연령이 높고 비만이 있으며 신체 활동이 적었으며 수치적으로는 낮은 HDL, 높은 당화혈색소를 나타내었다. (표 1)
[표1] METSIM 코호트 군의 대사성 위험 요인 비교 (스타틴 복용군 vs 스타틴미복용군)
약물 이외에 다른 위험 요인이 결과에 주는 영향을 없애기 위해 나이, 체질량 지수, 허리 둘레, 신체 활동, 흡연, 알코올 섭취, 당뇨병의 가족력, 및 베타 차단제와 이뇨제 치료 부분을 보정한 후에도 스타틴 복용군이 복용하지 않은 군에 비해 46% 당뇨 발생 증가 위험이 있었다. (Hazard ratio 1.46, 95% CL 1.22, 1.74) (그림1-a)
스타틴 투여군 중 심바스타틴 투여군(1,409명), 아토르바스타틴(atorvastatin) 투여군(388명)은 모두 스타틴 투여하지 않은 군에 비해 모두 2형 당뇨 발생 증가 위험이 있었고 다른 스타틴들은 당뇨 발생 위험이 증가하지 않았다. (위험 요인 보정 후 심바스타틴 Hazard ratio 1.49 95% Cl 1.22, 1.83, 아토르바스타틴 Hazard ratio 1.21, 95% Cl 1.04, 1.40) (그림1-b)
[그림 1] 스타틴 치료 시 2형 당뇨 발생 위험성
(a) Total cohort (625 cases of new type 2 diabetes and 8,124 non-diabetic controls). Black line, statin treatment at baseline (n=2,141); grey line, no statin treatment at baseline (n=6,607).
(b) Risk by different statins. Black continuous line, atorvastatin (n=388); black dotted line, simvastatin (n=1,409); grey dotted line, other statins (including rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin and lovastatin, n=342); grey continuous line, no statin treatment.
또한 심바스타틴, 아토르바스타틴 투여군 모두 용량 의존적으로 당뇨 위험성이 증가되었다. 고용량 심바스타틴의 경우 당뇨병 발생 위험비가 1.44, 저용량의 경우 위험비는 1.28이었으며 아토르바스타틴의 위험비는 1.37이었다.
[그림 2] 아토르바스타틴, 심바스타틴 치료시 2형 당뇨 발생위험성
(c) Risk by dose of simvastatin. Black line, high dose (40 or 80 mg/day, n=385); dotted line, low dose (10 or 20 mg/day, n=971); grey line, no statin treatment.
(d) Risk by dose of atorvastatin. Black line, high dose (20 or 40 mg/day, n=197); dotted line, low dose (10 mg/day,n=175); grey line, no statin treatment. Unadjusted Cox regression analysis
스타틴 복용과 인슐린 감도 및 분비와의 관계
스타틴 복용은 또한 2시간 이후 혈당 증가(P = .001) 과 글루코오스의 AUC 증가( P < .001), 공복 시 혈당 증가(P = 0.037)와 모두 연관되어 있으며, 특히 2시간 후 혈당 수치에서 유의한 변화를 관찰할 수 있었다. 인슐린 감도는 스타틴을 복용하지 않은 군에 비해 24%, 인슐린 분비는12% 감소되었다. 프라바스타틴, 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin)의 경우에는 환자군이 적어서 당뇨 발생 위험에 대한 신뢰할 만한 추정값을 얻기가 어려웠다. (표2, 표3)
[표 2] 5.9년 추적 관찰 기간 동안 스타틴 치료 시 2형 당뇨 발생과 혈당 변화와의 연관성 (***p<0.004)
[표 3] 5.9년 추적 관찰 기간 동안 심바스타틴, 아토르바스타틴 치료 인슐린 감도 및 인슐린 분비와의 연관성
전당뇨 또는 유전적으로 2형 당뇨에 취약한 경우 스타틴 신중 투여 필요
이 연구의 결과는 심혈관계 질환 병력이 있고 LDL 수치가 높은 환자에게서는 스타틴 복용이 필요하지만 심혈관계 질환의 위험도가 낮은 경우, 특히 여성의 경우에는 스타틴 사용을 신중하게 고려해야 할 필요성이 있음을 보여준다. 만약 당뇨 질환이 없으면서 심혈관계 질환의 위험을 낮추기 위해 스타틴을 사용해야 할 때 그 환자가 유전적으로 2형당뇨 발생 확률이 높은 경우, 또는 전당뇨 단계에 있다면 스타틴 복용으로 인한 당뇨 발생 위험을 생각하여 주의 깊게 모니터링 해야 할 필요성이 있다.
이 연구가 백인 남성에게만 시행되어 여성이나 다른 인종에 대해서는 추가연구가 필요하고 대규모 연구이기는 하지만 2형 당뇨의 위험성이 있는 스타틴 복용 환자수는 상대적으로 많지 않았다는 한계점은 있다. 하지만 환자가 가지고 있는 병력 및 현재 상태를 충분히 고려하여 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 스타틴 처방을 해야 한다는 점을 시사하고 있어 주목할 만한 결과라고 생각된다.
[근거문헌]
Henna Cederberg et al. Increased risk of diabetes with statin treatment is associated
with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year
follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia 2015 Mar 10.