등록일2015-01-22
미토콘드리아 산소 호흡 - 약물 저항성 암 치료의 Key가 될 것인가?
항암제에 저항성을 일으키는 가장 중요한 요인 중 하나가 미토콘드리아 산소 호흡이며, 이를 타겟으로 하는 약물 개발이 항암제 저항성 암을 감소시켜 암의 재발을 줄일 수 있을 것이라는 보고가 Cancer Cell 저널에 발표되었다.
항암 치료를 하는데 암은 왜 재발하는가?
암 치료를 위해 항암제 투여 시, 선택적으로 나타나는 비활동성 암 세포(Therapy-Selected Quiescence(TSQ) cancer cell)는 암 줄기세포라고(cancer stem cell)도 불려지는데 이는 항암제를 처리하였을 때 대부분의 암은 사멸하나 암 주변 환경에 의해 항암제가 암세포에 고농도로 전달되지 못해 죽지 않고 활동이 정지해 있는 상태로 존재하는 암 세포를 말한다.
TSQ 암세포는 약물에 대한 저항성을 가져 생존해 있다가 적합한 환경이 되면 다시 활동성 암이 되어 암이 재발하게 된다.
그림 1. TSQ 암세포 발생기전
TSQ 암은 세포내 미토콘드리아 활성이 증가되어 있다.
정상세포는 에너지를 미토콘드리아의 호흡(mitochondrial respiration)을 통해 생산하지만 암세포는 미토콘드리아 호흡이 아닌 호기성 해당과정(aerobic glycolysis)을 통해 주로 생산한다. 하지만 TSQ 암세포에는 에너지 생산이 호기성 해당과정이 아닌 미토콘드리아 호흡 활성화에 의해 이루어지며, 최근 림프종(lymphoma) 또는 흑색종(melanoma) 을 대상으로 하는 연구에서 이러한 사실이 확인되었다.
그림 2. 정상세포와 암세포에서의 ATP 생산
TSQ 암세포가 미토콘드리아 호흡을 활성화 하는 것은 암이 TSQ 상태로 진행되는 중에 나타나는 특징인 NFκB에 의한 방대한 양의 단백질분비에 필요한 단백질 합성(protein synthesis)과 이에 수반되는 문제를 조절하여 생존에 필요한 비정상 단백질의 제거 (protein ubiquitylation, proteasomal degradation) 기작에 필요한 에너지 생산을 위해서이다.
TSQ 암세포의 미토콘드리아 호흡은 어떻게 증가 되는가?
항암제 투여 시 암세포가 TSQ 암세포로 진행되면서 NFκB, microphthalmia-associated transcription factor(MITF)-proliferator-activated receptor γ (PPAR γ) coactivator-1α (PGC1 α) pathway 활성화 및 nuclear respiratory factor 2 (NFR2) 또는 MYC에 의한 미토콘드리아 증식에 의해 미토콘드리아의 호흡이 증가된다. 그러므로 TSQ 암세포와 같은 다제내성 암세포에서 증가된 미토콘드리아 호흡을 억제하게 되면 TSQ 암세포도 사멸하게 되므로 암 재발을 감소시키는 약물 개발이 가능할 것으로 기대된다.
그림 3. TSQ 암세포의 미토콘드리아 호흡증가 및 미토콘드리아 억제에 의한 TSQ 세포의 사멸 기전
미토콘드리아 저해제의 항암제로서의 작용기전은?
암세포는 생존을 위해서는 해당과정 억제를 회피하거나 당(glucose)을 이용하여 증식에 필요한 세포구성 성분(핵산, 단백질, 지질) 합성에 필요한 ATP 레벨이 중요하지만 암세포 사멸에서는 ROS(Reactive Oxygen Species)가 더 중요하며 미토콘드리아 저해제에 의한 암세포 사멸도 ATP 감소보다 역치이상 증가된 ROS에 의한 결과이다. 그러므로 미토콘드리아 호흡 억제제와 superoxide dismutase(SOD), glutathione 및 thioredoxin과 같은 ROS 무독화 시스템 (ROS detoxifying system)을 억제하는 전략이 TSQ 암세포를 제거하는 중요한 기전이 될 수 있다.
어떤 환자에게 미토콘드리아 억제제의 효과가 클까?
미토콘드리아 저해제를 이용한 임상시험이 많이 진행되고 있지만 큰 효과를 보지 못하는 것은 효력이 보일 수 있는 환자를 정확히 구분하지 못하여 임상시험이 진행된 것에 기인한다.
약물 저항성 암세포에서는 hemoxigenase I, SOD 및 catalase (CAT) 유전자 등의 발현이 높고, 미토콘드리아에서 일어나는 산화적인산화(OXPHOS) 반응 유전자들의 상위 조절자인 PGC1α, NRF2 증가등이 보고되고 있다. 그러므로 이와 같은 새로운 바이오마커를 활용하여 이의 발현이 높은 환자에 대한 임상 시도가 미토콘드리아 억제제의 효과를 크게 할 것이다. 그러므로 미토콘드리아 억제제는 바이오마커를 이용하여 이차치료제 또는 기존 세포독성 또는 표적치료제와 병용하는 1차 치료제로 사용될 수 있을 것이라 예상된다.
치료약으로서 고려해야 할 제한 점
미토콘드리아 호흡증가가 림프종과 흑색종 외 모든 TSQ 암세포의 공통적인 특징인지, 심근세포(cardiomyocytes)와 같은 정상세포에서 ATP고갈을 유발할지에 대한 연구가 더 필요하다.
이미 알려져 있는 미토콘드리아 저해제인 Rotenone 또는 methyl-4-phenylpyridinium의 신경독성의 경우 미토콘드리아의 complex I을 저해에 의한 것이 아니라 off-target effect인 microtubule 파괴에 의한 것으로 또 다른 complex I 저해제인 Piericidin의 경우 microtubule을 파괴하지 않아 신경독성이 없는 것이 확인되어 미토콘드리아 저해제가 약으로 개발될 가능성을 보여준다.
한올바이오파마는 2005년부터 미토콘드리아 호흡 저해제 합성연구를 선도한 기업이다. 우리나라 기업도 신규항암제 연구에서 추격자가 아닌 선두 주자로서 세계적으로 가장 앞선 개념약물의 연구개발을 할 수 있다는 가능성을 제시하고 있다.
References
1. Dieter A. Wolf, Cancer Cell, 2014, Is Reliance on Mitochondrial Respiration a “Chick in the Armor” of Therapy-Resistant Cancer