HANALL BIOPHARMA

마르판증후군(Marfan’s Syndrome)의

새로운 치료법

 

마르판증후군(Marfan’s Syndrome )은 1896년 의사 장 마르판에 의해 처음 보고된 질환으로 우리나라에서는 전직 농구선수인 한기범씨 때문에 많이 알려지게 되었다. 이 질환은 거미의 다리 모양으로 긴 손가락·발가락과 관절의 과신전, 큰 키, 눈의 수정체의 이탈, 심장의 대동맥의 확장을 주요 특징으로 하는 결체조직의 질환이다.

마르판증후군(Marfan's Syndrome)은 유전 질환의 하나로 결합조직에 결함이 있는 증후군으로  8,000 ~ 10,000명당 1명 꼴로 발병하며

우리나라에도 3,000 ~ 4,000명 정도의 환자가 있는 것으로 추정 하고 있다.

[그림 1. 마르판증후군 (Marfan’s Syndrome)을 앓고 있는 가족 ]

 

위와 같이 가족끼리 질환이 발생한 것은 마르판증후군(Marfan’s Syndrome)이 제 15번 상염색체를 통한 유전이 원인인 질병이기 때문이다.

 

FBN1 유전자의 돌연변이 마르판증후군(Marfan’s Syndrome)

 

마르판증후군은 fibrillin 1 (FBN1) 유전자의 결손이나 중복과 연관되어 있다.

[ 그림 2. 질환 발현 ]

 

이 질환은 상염색체 우성형질로 유전되는 질환이며 양쪽 부모로부터 각각 물려받은 1쌍의 유전자 중 어느 한 쪽이라도 질병 유전자를 포함하고 있으면 그 유전자가 정상 유전자에 대해 우세하게 작용하여 질병이 나타나게 된다. 환자의 아이는 성별에 관계없이 마르판 증후군이 유전될 50% 의 확률을 가진다.  하지만 유전자의 돌연변이를 가진 모든 사람이 마르판 증후군의 증상이 나타나는 것이 아니다.  상염색체 우성으로 유전하지만, 가족력 없이 산발적으로 발생하기도 한다.

 

 

[ 그림 3. 염색체 15번 ]

 염색체 15번 장완(q)(15q21.1)에 위치한 FBN1 유전자의 돌연변이가 마르판증후군의 대부분의 원인(>95%)이며, FBN1 유전자는 filbrillin-1으로 단백질의 생산과 관련되어 있다.  Filbrillin-1이 결합 조직에 탄력성과 강도를 제공하는데 있어 필수적인 역할을 하고, 눈의 수정체 지지인대와 동맥의 혈관조직에 주요 성분인 당화단백질이다.

 

혈관 비대증으로 인해 사망 위험.

마르판증후군(Marfan`s Syndrome)의 특정 증상은 환자마다 다양 하다.  일부 환자는 약간 경미하거나 단지 한 가지 증상만이 발생할 것이며 일부 환자는 더욱 심각한 합병증이 나타날 수 있다. 마르판증후군은 골격, 심장, 혈관, 눈, 신경과 폐를 포함하는 몸의 많은 체계에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다.

 

    [그림 4. 마르판증후군의 신체 영향 부위 ]

 

마르판증후군을 가진 환자는 긴뼈의 과도한 발육으로 비정상적으로 마른 체격과 불균형적으로 길고, 가느다란 팔과 다리(거미다리증 (Dolichostenomelia)), 이상하게 길고, 가느다란 손가락 (거미손가락증(Arachnodactyly))같은 독특한 신체 소견이 발달한다. 마르판 증후군을 가진 사람들은 보통 키가 매우 크고 말랐으며 그들은 근력이 결여 될 수 있고 피부 밑에 지방이 거의 없다. 또 가슴뼈(sternum)를 밀 수 있는 갈비뼈의 과도발육을 포함하는 다양한 골격 기형으로 결과적으로 오목가슴(Pectus excavatum) 혹은 새가슴 (Pectus carnitum)이 될 수 있다

마르판 증후군을 가진 환자는 긴머리증(Dolichocephaly), 안구함몰(Enophthalmos), 작은턱증, 아래턱 후퇴증(Retrognathia), 광대뼈 형성 저하증(Malar hypoplasia), 이상하게 아래로 경사진 눈과 같은 몇 가지 얼굴 특징을 가질 수 있다. 또한 높은 아치형 입천장, 위와 아래 치아가 똑바로 만나지 않는 부정교합이 나타날 수 있다.

가장 위험한 증상으로는 대동맥의 확장과 변성, 대동맥의 내부와 외부 층 사이로 혈액이 새어나오는 대동맥 박리, 대동맥판역류(aortic regurgitation)같은 증상이 나타난다. 일부 환자는 폐동맥 확장증이 발달할 수 있다. 만약 치료하지 않은 채 남겨두면, 잠재적인 마르판 증후군과 관련된 여러 가지 심장 이상은 대동맥의 파열과 울혈성심장기능상실과 같은 생명을 위협하는 합병증을 일으킬 수 있다.

현재 마르판증후군을 완치시키는 치료법은 없으며, 프로프라놀롤(Propranalol)과 아테놀롤(Atenolol)과 같은 베타 차단제(beta blockers, 교감신경 차단제 )의 투약 및 심장에 인접한 대동맥을 인공 혈관으로 대체하는 예방 수술법이 환자들의 수명 연장을 위해 이용되고 있다.

대동맥 벽에 대한 긴장을 감소시키는 베타 차단제의 경우에는 구역질과 같은 부작용 때문에 이용이 불편하며, 일부 환자들에서는 효과가 나타나지 않기 때문에 의사들은 보다 효과적인 약물을 계속 찾게 되었다 .

제2 표준치료제 : 로자르탄(Losartan)

대동맥이 비대해지다가 결국 파열되어서 돌연사를 당하기 쉬운 마르판증후군(Marfan’s Syndrome) 환자들에게 새로운 치료제를 제시하는 논문을 11월 18일 ‘The New England Journal of Medicine ; Atenolol versus Losartan in Children and Young Adults with Marfan’s Syndrome ’ 온라인판에 논문으로 발행되었다.

연구를 주도한 워싱턴대학 의학부 심장전문가인 Alan C. Braverman  박사는 “수년간 마르판증후군의 표준 치료법은 심장박동을 줄이고 혈압을 낮추어 대동맥 벽의 스트레스를 감소시키는 베타 차단제 (beta blokers)였다. 그러나 이번 연구 결과는 표준 요법만큼의 효과를 보여주는 새로운 치료제 선택권을 보여주고 있다” 라고 설명했다. 새로운 치료제는 안지오텐신(angiotensin) 수용체 차단제인 로자르탄(Losartan)이다. 이전 마우스 시험과 소규모 임상시험에서 로자르탄(Losartan) 및 같은 계열의 약물들이 마르판증후군에 대하여 베타 차단제보다 우월한 효과가 있는 것으로 보고 되었다.

로자르탄은 1995년에 고혈압 치료제로 승인 받았으며, TGF-beta라는 단밸질을 저해하여 근육 재생과 회복에 도움을 준다.

아테놀롤 Vs로자르탄 임상시험

Braverman 박사와 하버드대학 의학부의 Ronald V. Lacro 박사를 포함하여 미국립 보건원 산하의 소아심장 네트워크의 연구자들이 베타 차단제인 아테놀롤(Atenolol)과 로자르탄(Losartan) 을 비교하는 임상시험을 실시하였다.

   [ 그림 5. Screening Randomization, and Follow-up]

 

이번 임상시험은 미국 전역의 21곳의 임상센터에서 마르판증후군 환자 608명을 대상으로 2007년부터 2011년까지 실시되었다. 환자들의 연령은 6개월부터 25세였으며 대동맥이 비대해진 상태였다. 이들 중 절반에게는 무작위로 시험약인 로자르탄 ( 평균나이 11.0±6.2 years)이 투여되었으며, 나머지 절반은 무작위로 표준 요법인 아테놀롤 (평균나이 11.5±6.2 years)이 투여되었다.(표 1 참조)

 

[표 1. Demographic and Clinical Characteristics at Baseline]

 

이번 시험에서 아테놀롤의 효과를 높이기 위해서 환자들에게 일반적으로 처방되는 용량보다 많은 양을 복용하게 만들었다. 약 3년간의 추적 조사에서 연구팀은 로자르탄 그룹과 아테놀롤 그룹 사이에 대동맥의 비대 정도에 차이는 없다는 것을 확인했다.

 

[그림 6. Freedom From Adverse Clinical Outcomes, According To Treatment  Group ]

 

 

추가 분석에서 양 그룹 사이에서 대동맥 파열 발생이나 이로 인한 수술의 횟수 및 사망 발생에서도 차이가 없는 것으로 나타났다. (그림 6. 자료 참조)

Braverman 박사는 “아테놀롤 그룹과 로자르탄 그룹 모두 대동맥의 비대가 천천히 진행되었으며 자신들에게 투여되는 약물에 대하여 내약성도 좋았던 것으로 확인되었다. 베타 차단제가 마르판증후군 환자들에게 표준요법이지만 이번 결과는 보다 효과적인 투여 용량이 필요함을 제시하고 있다.  또한 이번 결과는 베타 차단제로 효과를 보지 못하는 일부 환자들에 대해서 로자르탄이 대안이 될 수 있음을 가리키고 있다”고 설명했다. 박사는 현재 진행 중인 임상시험을 포함하여 추가적인 연구들이 이들 약물들의 효과를 확실하게 밝혀줄 것으로 지적했다. 연구팀은 환자들의 유전적 구성, 연령, 질병의 정도, 병용 투여와 같은 여러 요소들에 따라 효과를 확인하는 시험도 계획하고 있다.

[근거]

1. New England Journal of Medicine November 18, 2014 ; Atenolo versus Losartan in Children and Young Adults with marfan’s Syndrome.

2. http://www.sciencedaily.com/releases/2014/11/14118125441.htm