등록일2014-10-23
요산, 대사증후군 결과가 아니라 원인
요산이 대사증후군의 직접적인 원인의 하나로 작용하는 것으로 보인다는 연구 결과가 공개 되었다. 본 연구는 미국 미주리주 세인트루이스에 소재한 워싱턴대학 의대의 Brian J. DeBosch 박사 연구팀이 주도했으며, “Nature communications”지에 2014년 8월 7일자로 발표되었다.
요산은 60-70%는 신장에 의해 소변으로, 30-40%는 장(腸)에 의해 대변으로 체외 배출되는 정상적인 노폐물의 일종이다. 혈중 요산 수치가 높은 환자는 대사증후군을 동반하는 경우가 많은데, 고뇨산혈증(hyperuricemia) 자체가 대사증후군을 유발하는 것인지 또는 요산이 대사증후군을 유도하는 다른 과정의 부산물 가운데 하나인지 여부는 아직까지 확실히 규명되지 못했던 형편이다.
Debosch 박사는 “과도한 혈중 요산이 정상적인 대사계를 교란시키는 주범(culprit)의 하나로 보인다”고 언급했다. 또한, “이번 연구를 통해 장(腸)이 요산을 제거하는 데 중요한 역할을 한다는 사실을 입증했고, 장 세포의 요산 대사 과정이 대사증후군의 조절 또는 예방하기 위한 새로운 표적이 될 수 있다.”이라고 피력했다.
이 같은 연구결과는 대사증후군과 2형 당뇨병을 예방하는 새로운 기전의 치료제가 개발되어 나올 수 있을 가능성에 무게를 실어주는 내용이어서 관심을 모으고 있다.
장내 요산 운반자인 GLUT9 결핍 마우스 모델 생성
연구팀은 요산이 장(腸)에서 체외로 배출되는 과정에서 중요한 운반자 역할을 하는 단백질의 일종인 ‘GLUT9’ (‘SLC2A9’ 유전자의 코드네임)에 주목했다.
‘GLUT9’ 단백질이 장내에서 작용하지 못하도록 차단하고, 신장에 의한 요산 배출은 정상적으로 유지되도록 한 실험용 마우스(G9EKO)의 대변에서의 요산 농도가 대조군(WT)에 비해 훨씬 감소했음을 보여 준다. 이 결과로 G9EKO마우스의 장세포는 요산 흡수 및 대변 배출의 역할이 손상되었음을 알 수 있다.
[그림1] GLUT9 차단 마우스와 대조군의 대변에서 배출된 요산의 LC/MS 분석
GLUT9 결핍 마우스(G9EKO)에서의 혈중 및 뇨중 요산 수치 증가 및 대사증후군의 특징 발현
6-8주 동안 사료를 정상적으로 공급한 후 장내에서만 ‘GLUT9’ 단백질의 작용을 차단한 마우스(G9EKO)를 관찰한 결과 혈중 및 뇨중 요산 수치가 대조군(WT)에 비해 빠르게 증가했음이 눈에 띄었다(그림2-a,b). 또한, 체지방, 콜레스테롤 수치, Triglyceride, free fatty acid, insulin, 혈당 상승 및 고혈압 등 대사증후군의 전형적인 특징들이 나타난 것으로 파악되었다(그림 2-c~k).
[그림2] GLUT9 차단 마우스에서 나타난 대사증후군의 특징
고뇨산혈증이 비알콜성 지방간 및 심혈관계 질환에 미치는 영향은?
연구팀은 고뇨산혈증의 이차 합병증인 비알콜성 지방간과 심혈관계 질환에도 주목했다. 고뇨산혈증과 함께 비만 및 비알콜성 지방간이 있는 환자에게서 나타나는 특징인 높은Hepatic Triglyceride 및 Free fatty acid수치가 G9EKO마우스의 간에서 유의하게 증가했다(그림3-a,b).
또한, 심혈관계 질환 관련해서는 심박수가 G9EKO마우스에서 유의하게 증가했으며, 고뇨산혈증 환자의 전형적 특징인 심장벽 두께 증가 및 이완기 말 좌심실 직경(diastolic left ventricular internal diameter)의 감소를 ECG를 통해 확인했다(그림3-d,e,f).
[그림3] GLUT9 차단 마우스의 비알콜성 지방간 및 심혈관계 질환 관련
Allopurinol 투여 시 대사증후군의 특징 일부 완화
체내의 요산 생성량을 감소시켜 통풍을 치료하는 약물인 Allopurinol(Xantine oxidase inhibitor)을 G9EKO 마우스에게 8주간 투여했을 때 혈압과 콜레스테롤 수치의 감소되었음이 관찰되었다(그림4-c,d). 하지만, free fatty acid나 TG 수치에는 의미 있는 변화가 없어(그림4-e,f), Allopurinol이 G9EKO에서 대사증후군의 일부 증상만을 개선한다는 것을 알 수 있었다.
[그림4] GLUT9 차단 마우스에서의 Allopurinol 영향
연구에 동참한 켈리 몰리 박사는 “이번 연구결과가 요산이 대사증후군의 결과물이라기보다 원인의 하나라는 추정에 무게를 싣게 해 준 것”이라며 “과당이 간 내부에서 직접적으로 요산을 생성시키는 것으로 보이므로 실험용 마우스에게 과당을 다량 섭취토록 했을 때 나타나는 영향을 평가하기 위한 후속연구를 진행하고 있다”고 부연 설명했다.
[근거]
Early-onset metabolic syndrome in mice lacking the intestinal uric acid transporter SLC2A9, Brian J DeBosch; Oliver Kluth; Hideji Fujiwara; Annette Schurmann; Kelle Moley, Nature communications. 2014 Aug 7;5:4642