등록일2014-10-02
췌장암 치료제로서의 가능성을 보여준 Vitamin D analog
췌장성상세포(PSCs, pancreatic stellate cells)를 타겟팅하는 비타민 D analog가 마우스 모델에서 chemotherapy의 약효를 증진시키고 생존율을 향상시켰다는 연구 결과가 발표되었다. 금번 연구는 Salt Gene Expression Laboratory의 Ronald Evans 박사가 주도했으며 “Cell”지에 2014.09.25자로 발표되었다.
비타민 D analog는 췌장종양을 둘러싸고 있는 세포를 붕괴시켜 항암제의 감수성을 증가시키는 것으로 확인되었다. 논문의 공저자인 Michael Downes 박사는 “PSC 세포는 암을 ‘big wound’로 인식하고 있어 tumor 주위를 에워싸고 있다. 이것이 췌장암이 치료하기 어려운 이유 중 하나인데, 이러한 ‘wound’가 PSC 세포로 둘러싸여 있기 때문에 chemotherapy drug이 tumor에 도달하기 어렵다. 비타민 D analog는 chemotherapy drug이 tumor 내부로 들어갈 수 있도록 이러한 벽을 파괴하는 역할을 한다’고 설명하였다.
Cancer-associated PSC 세포는 비타민 D receptor를 과발현한다.
PSC 세포는 injury에 반응하여 활성화 상태로 전환하여 myofibroblast?like cell로 분화되며, 췌장에 종양이 존재할 경우에도 PSC 세포는 지속적으로 활성화된다. 이들 활성화된 PSC 세포는 종양 세포를 성장, 증식시키며, 종양 주변에 벽과 같은 구조물을 형성하는 것으로 알려져 있다.
본 연구팀은 PSC에서 암 관련 변화를 동정하기 위해서 PSC의 RNA sequencing을 수행하였다. Non-cancer-associated PSC와 cancer-associated PSC를 비교하였으며, cancer-associated PSC에서 비타민 D receptor (VDR)가 과다 발현되는 것을 확인하였다 (그림 I)
[그림 1] PSC, cancer-associated PSC에서 VDR의 과발현
또한, 일련의 실험으로 VDR이 PSC 활성의 master genomic regulator로서의 역할을 하며, ligand에 의한 VDR induction은 quiescent PSC로 유도함을 밝혀내었다.
[그림 2] VDR의 역할을 설명하는 모식도
Pancreatic injury 또는 tumorgenesis에 의해 PSC가 activation되면 tumor-supporting function을 나타내고, VDR activation은 quiescent(or less tumor-supportive state) PSC로의 전환을 저해시킨다.
췌장암 mouse 모델에서 비타민 D analog와 gemcitabine 병용군은 gemcitabine 단독군에 비해 마우스의 수명을 50%이상 증가시켰다.
본 연구팀은 비타민 D analog로 calcipotriol(psoriasis 치료제로 FDA 승인)을 사용하였으며, activated PSC는 normal 비타민 D를 빨리 분해시켜 VDR 결합을 방해하지만, 비타민 D analog는 더욱 안정적이어서 잘 분해되지 않고 효과를 나타내는 것을 확인했다.
인간 PDA(pancreatic ductal adenocarcinoma)와 유사한 췌장암 마우스 모델, KPC에서 gemcitabine과 calcipotriol을 병용하여 효과를 테스트하였다. Gemcitabine이 PDA의 standard care이지만 1.5개월의 생존기간을 증가시키는 정도로 효과가 미미하다.
Gemcitabine과 calcipotriol 병용에서는 70% 이상의 마우스에서 tumor volume 저하가 관찰되었다. 또한, 병용군에서는 PSC 활성과 관련된 gene expression의 변화가 관찰되었는데, PSC activation gene 발현의 저하 및 Fabp4(quiescence marker) 발현은 PSC가 activated 상태에서 quiescent 상태로 전환됨을 의미한다. (그림 3)
[그림 3] Gemcitabine과 calcipotriol 병용에서 tumor voulme의 저하와 PSC 활성과 관련 gene expression의 변화
또한, 병용 그룹에서는 gemcitabine의 종양 내 농도가 증가되었는데 gemcitabine 단독군에 비해 gemcitabine active metabolite 농도가 500% 이상 증가가 관찰되었다.
치료효과와 관련해서는 calcipotriol 단독 군에서는 치료 효과를 나타내지 않았으나, 병용군에서는 gemcitabine 단독군과 비교할 때 마우스의 수명이 57%나 증가하였다 (Gem=14 days, Gem+Cal=22 days) (그림 4)
[그림 4] 수명 연장 효과
Michael Downes 박사는 비타민 D analog가 직접 암세포를 공격하지 않는 대신 주변 환경을 변화시켜 chemotherapy가 보다 잘 작용하도록 좋은 환경을 만들어 준다고 설명했다.
본 연구팀은 펜실베니아대학의 임상의사들과 협력하여 비타민 D analog의 효과를 확인하는 임상 시험을 준비 중에 있다.
[근거]
Cell 159, 80-93, September 25, 2014