HANALL BIOPHARMA

심부전약의 새로운 패러다임 LCZ696,

Enalapril을 능가하다.

 

Novartis의 새로운 심부전 치료제인 LCZ696이 PARADIGM-HF study를 통해, 기존의 오래된 치료방법인 Enalapril을 사용한 ACE inhibition에 비해, 20% 적은 심혈관계 사망률, 21%적은 입원, 16%의 전제적인 사망률 감소를 보였다. 이는 임상적인 수행에 영향을 줄 것이며, 약 10조($ 10 bil)의 시장을 만들 것으로 보인다. 미국에서 올해 말까지 허가를 신청할 것으로 예정되어 있으며, EU에는 내년 2015년 초에 신청할 것으로 보인다.

 

심부전과 LCZ696

심부전과 심박출계수의 감소의 관리를 위한 의약품으로 Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE) inhibitor가 약 25년동안 쓰이고 있다. Enalapril의 장기 투여는 경-중증(moderate) 환자들의 상대적 사망 위험률을 16%까지 감소시켰다.  Angiotensin-Receptor-Blocker(ARBs)의 사망률에 대한 영향은 일관적이지 않아, ARBs는 ACE inhibitors를 투여 받는 동안 감수하기 어려운 부작용(주로 기침)을 호소하는 환자들에게 주로 권장된다. 후속 연구로, Beta blocker 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(mineralocorticoid- receptor antagonists)의 투여 시 ACE inhibitor를 추가할 경우 각각 30~35 %와 22~30%의 사망 위험을 감소시킴을 보였다.

Neprilysin이라 불리는 중성 엔도펩티다제는 나트륨 이뇨 펩티드, 브라디키닌 및 adrenomedullin 등 여러 내인성 혈관 활성 펩타이드를 저하시킨다. Neprilysin의 억제는 이들 물질의 농도를 증가시켜, 혈관 수축, 나트륨 저류, 비정상적인 적응을 일으키는 신경 호르몬의 과활성화를 막는다.  레닌 - 안지오텐신 시스템 및 neprilysin의 동시 억제는 어느 단독 방법보다 우수한 효과를 가지고 있었다 그러나 임상 시험에서, ACE와 neprilysin의 동시 억제는 심각한 혈관 부종과 연관이 있었다.

Figure 1. Metabolism of ANP and other peptide hormones by NEP (Ferro et al. Circulation 1998;97:2323-30)

 

Figure 2. MOA of LCZ696 (Schrier, et al N Engl J Med 1999;341:577-85; Levin et al N Engl J Med 1998;339:321-8)

 

LCZ696는 최초의 안지오텐신 2 수용체와 neprilysin의 dual inhibitor이며, neprilysin 억제제 sacubitril (AHU377)와 ARB의 Valsartan의 작용기를 가지고 있는 단일 성분으로, 심각한 혈관 부종의 위험을 최소화하도록 설계되었다. 보존박출률을 가진 고혈압이나 심부전 환자를 대상으로 한 소규모 시험에서, LCZ696은 ARB 단독보다 혈역학 (hemodynamic) 및 신경호르몬 영향에서 더 나은 효과를 보였었고, PARADIGM-HF라는 대규모 임상 결과로, 심부전 및 심박출계수 감소 환자에 Enalapril로의 ACE inhibitor에 비해, LCZ696의 질병률과 사망률 면에서 비교한 결과가 발표되었다.

 

PARADIGM-HF 시험

이 시험에서, 8,442 명의 class 2,3,4의 심부전, 40%이하의 심박출률을 가진 환자들을 대상으로 LCZ696 (200mg, 1일 2회) 또는 Enalapril(10mg, 1일 2회)를 기존의 투여 또는 권장되는 의약품에 추가하여 투여하였다. Primary outcome은 심혈관문제로 야기되는 사망과 심부전으로 발생하는 입원 수준이었고, 심혈관문제로 인한 사망률의 차이를 감지할 수 있게 시험이 설계되었다.

시험은 스크리닝 period와 Enalapril이 single blind로 투여된 후 LCZ696이 single blind로 투여된 phase(이는 study drug의 허용할만한 부작용 프로파일을 확인하기 위함), 그리고 two study group으로 만든 double blind test phase로 설계되었다.

Figure 3. Screening Criteria, Run-in Periods, and Randomization

 

임상 시험은 먼저 정해진 규칙에 따라, LCZ696의 압도적인 이익이 기준점을 넘었으므로, 27개월의 중간 관리 이후에 조기 종료되었다.

Figure 4. Kaplan-Meier Curves for key study Outcomes; Panel A 심혈관문제로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 첫 입원의 합; Panel B 심혈관 문제로 인한 사망; Panel C 심부전으로 인한 첫 입원; Panel D 모든 사유로 인한 사망

 

Secondary endpoint에서 LCZ696은 심부전으로 인한 증상과 신체적 장애를 Enalapril이 비해 유의하게 줄였다(p=0.001). LCZ696 투여군이 저혈압과 non-serious 혈관부종을 가진 환자비율이 Enalapril 투여군에 비해 높았으나, 신부전, 고칼륨혈증, 기침을 가진 환자비율은 낮았다. LCZ696 투여군에서 Enalapril 투여군보다 적은 환자들이 부작용으로 투약을 중단하였다. (10.7% vs 12.3%, p=0.03)

Outcome	LCZ696 (N = 4187)	Enalapril (N = 4212)	Hazard Ratio or Difference (95% CI)	P-value
Primary composite outcome no. (%)
Death from cardiovascular causes or first hospitalization for worsening heart failure	914 (21.8)	1117 (26.5)	0.80 (0.73?0.87)	p=0.0000002
Death from cardiovascular causes	558 (13.3)	693 (16.5)	0.80 (0.71?0.89)	p=0.00004
First hospitalization for worsening heart failure	537 (12.8)	658 (15.6)	0.79 (0.71?0.89)	p=0.00004
Secondary outcomes no. (%)
Death from any cause	711 (17.0)	835 (19.8)	0.84 (0.76?0.93)	p=0.0005

Table 1. PARADIGM-HF primary and secondary outcomes

 

 

 

Table 2. Adverse Event during Randomized treatment

 

PARADIGM HF 시험에서 나타난 LCZ696의 아쉬운 점은 Control 군에는 혈관부종이 10 case만 발생한 것에 비해, 19 case가 발생하였다는 것이다. 그러나, 이는 여전히 적은 수이고 심각한 건은 없었다. European Society of Cardiology에서는 LCZ696의 장점의 정도와 투여를 받아야 하는 환자수를 보았을 때, 충분히 경제적으로 가치가 있으나, pricing이 쟁점이 될 것으로 보고 있어 경제성 평가를 기대하고 있다.

 

[근거]

Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure, John J.V. McMurray, M.D et al, The New England Journal of Medicine September 11, 2014

Inhibition of neutral endopeptidase causes vasoconstriction of human resistance vessels in vivo. Ferro et al. Circulation 1998; 97: 2323-30

Hormones and hemodynamics in heart failure, Schrier, et al The New England Journal of Medicine 1999; 341: 577-85;

Natriuretic peptides, Levin et al The New England Journal of Medicine 1998; 339: 321-8