등록일2014-09-11
전립선 암환자의 혈액검사로 Enzalutamide 와 Abiraterone 의 저항성 확인
2012년, 전립선 암으로 진단된 전세계 환자 수는 약 천백만명이며 이 중 약 30만명이 사망한 것으로 집계가 되어있다. 이 숫자는 남성 암중 두 번째로 발병률이 높은 암이며 다섯번째로 사망률이 높은 암이다.
2014년 현재 미국 National Cancer Institute에서는 모든 암 발병율 중 전립선 암 발병률이 가장 높을 것으로 점치고 있다. 전립선 암은 노년층에서 발병률이 더 높으며 동양인보다 서양인들에게서 발병률이 높은 것으로 나타난다.
전립선 암 검사 방법으로는, PSA (prostate-specific antigen) screening이 시행되고 있다. PSA 단백질은 전립선에서 생산되며 혈액검사를 통해 단백질 양을 알아 낼 수 있다. 전반적으로, 전립선 암에 걸린 환자들에게서는 높은 PSA 수치가 나타나 이 스크리닝법으로 전립선암의 유무를 확인할 수 있으며, USPSTF (United States Preventative Service Task Force)는 PSA screening을 통해 과잉진단 및 치료를 예방하길 권고하고 있다.
현재 사용되는 전립선암 치료제로서 Enzalutamide (상품명: Xtandi, 국내미허가) 는 안드로겐 수용체와 상호작용을 억제하는 약물로써 테스토스테론과 디하이드로테스테론과 경쟁하여 androgen-receptor signaling을 막아준다. Abiraterone (상품명: Zytiga)는 P450 17A1 (CYP17A1) 억제하는 약물로써 부신성 및 종양성 안드로겐을 고갈시켜 androgen-receptor signaling을 차단하다. 위 두 약은 전이 거세저항성 전립선 암환자 (metastatic castration-resistant prostate cancer patients)에게 사용되어 왔지만, 약 20 ~ 40% 의 환자는 효과를 보지 못하며 대부분의 투여 환자에게서 2차 저항성이 발견된다.
두 약의 저항성의 원인으로 안드로겐 수용체 변종 단백질 (androgen-receptor splice variant)의 발현 가능성이 제기되었으며, 2014년 ASCO 미팅에서 Antonarakis 박사가 전이 거세 저항성 전립선암 환자의 순환혈액 내 AR-V7 검사를 통하여 위 두 약물의 저항성을 밝힐 수 있다고 발표하여 이에 대한 내용을 소개하고자 한다.
AR-V7, 상기 두 약물의 저항성을 측정하는 biomarker의 가능성을 알기 위해 1] AR-V7과 총 안드로겐 수용체 mRNA상관관계, 2] PSA response 3] 무진행 생존비율 및 전체 생존비율 4]조직검사 결과를 확인하였다.
총 62명 환자로 임상 진행
2012 년 12월부터 2013년 9월까지 총 62명의 환자를 상대로 임상시험이 진행되었다. 이중 31명은 Enzalutamide를, 다른 31명은 Abiraterone를 처방받은 환자이며 62명 모두 순환하는 혈액속 종양세포를 발견했다. Enzalutamide처방 군의 39% (12명) 과 Abiraterone처방 군의 19% (6명)에게서 AR-V7 mRNA가 발견되었다.
그림 1.AR-V7 와 총 안드로겐 수용체 (full-length androgen receptor) mRNA 의 상관관계
그림 1과 같이 Enzalutamide처방 군에서는 AR-V7이 발견된 환자에게서 더 많은 총 안드로겐 수용체 mRNA와 PSA가 발견되었고, Abiraterone 처방 군 또한 AR-V7이 발견된 환자에게서 더 많은 총 안드로겐 수용체 mRNA, PSA 및 알칼린 인산염이 발견되었다. 또한 AR-V7이 발견되지 않은 환자에게서도 총 안드로겐 수용체 mRNA가 발견되었다
AR-V7 mRNA가 발견되지 않은 군에서 더 높은 PSA 반응도 보여
1차 평가변수인 PSA 반응도는 전체 Enzalutamide를 처방 받은 군에서 32%의 PSA 반응을 보였다 (95% CI, 17 to 51; 10 of 31 men). AR-V7 이 발견된 환자의 PSA 반응도는 0% (95% CI, 0 to 26; 0 of 12 men) 그리고 AR-V7 이 발견되지 않은 환자의 PSA 반응도는 53% (95% CI, 29 to 76; 10 of 19 men; P=0.004) 였다.
Abiraterone을 처방 받은 군에서는 전체 55%가 PSA 반응을 보였다 (95% CI, 36 to 73; 17 of 31men). AR-V7 이 발견된 환자의 PSA 반응도는 0% (95% CI, 0 to 26; 0 of 12 men) 그리고 AR-V7 이 발견되지 않은 환자의 PSA 반응도는 69% (95% CI, 46 to 85; 17 of 25 men; P=0.004) 로 집계되었다.
그림2. AR-V7에 따른 PSA 반응률을 나타낸 Waterfall Plots
AR-V7 발견 군에서 PSA, 임상 및 방사선 무진행 생존율 감소 확인
2차 평가변수인 PSA 무진행 생존율 (PSA progression free survival)은 Enzalutamide처방 군 중 AR-V7이 발견된 환자에게서 감소된 PSA 무진행 생존율을 발견했다 (P<0.001). 총 안드로겐 mRNA수용체를 기준한 multivariable Cox 모델에서 AR-V7 의 유무와 감소한 무진행 생존율의 독립성과 예측성을 확인하였다 (hazard ratio 3.1; 95% CI, 1.0 to 9.2; P =0.046) 또한, 총 안드로겐 mRNA수치와 감소한 무진행 생존율의 독립성과 예측성을 확인하였다. (hazard ratio 1.4; 95% CI, 1.0 to 1.9)
Abiraterone 처방 군 또한 AR-V7이 발견된 환자에게서 감소된 PSA 무진행 생존율을 발견했다 (P<0.001). 총 안드로겐 mRNA수용체를 기준한 multivariable Cox 모델에서 AR-V7 의 유무만이 감소한 무진행 생존율의 독립성과 예측성을 확인하였다 (hazard ratio 15.7; 95% CI, 2.0 to 117.5; P =0.007)
임상 및 방사선적 무진행 생존율(Clinical or Radiographic Progression-free Survival) 측정시에는 Enzalutamide처방 시 AR-V7이 발견된 환자에게서 감소된 무진행 생존율을 발견했다 (P<0.001). 총 안드로겐 mRNA수용체를 기준한 multivariable Cox 모델에서 AR-V7 의 유무와 감소한 무진행 생존율의 독립성과 예측성을 확인하였다 (hazard ratio 3.0; 95% CI, 0.9 to 9.6; P =0.06) 또한, 총 안드로겐 mRNA수치와 감소한 무진행 생존율의 독립성과 예측성을 확인하였다. (hazard ratio 1.7; 95% CI, 1.1 to 2.6)
Abiraterone 처방 군 또한 AR-V7이 발견된 환자에게서 감소된 무진행 생존율을 발견했다 (P<0.001). 총 안드로겐 mRNA수용체를 기준한 multivariable Cox 모델에서 AR-V7 의 유무만이 감소한 무진행 생존율의 독립성과 예측성을 확인하였다 (hazard ratio 7.6; 95% CI, 1.0 to 57.6; P =0.05)
그림 3. AR-V7 유무에 따른 각 약물별 PSA,
임상 또는 방사선적 무진행 생존율의 Kaplan-Meier 분석
AR-V7 이 발견된 환자에서 감소된 전체 생존율을 확인
8.4개월의 추적 기간 동안 32%의 Enzalutamide처방 군이 10명 사망하였으며 9.3개월 동안 16%의 Abiraterone 처방 군이 5명이 사망하였다. 두 처방 군 모두 AR-V7이 발견된 환자에게서 감소된 전체 생존률(Overall Survival)을 보였다 (median, 5.5 months vs not reached, hazard ratio for death 6.9; 95% CI, 1.7 to 28.1; P=0.002 in Enzalutamide cohorts), (median, 10.6 months vs not reached, hazard ratio for death 12.7; 95% CI, 1.3 to 125.3; P=0.006 in Abiraterone cohorts)
조직 검사 시 전이된 세포조직에서 AR-V7 단백질과 총 안드로겐 수용체 mRNA 발견
그림 4.전이 거세저항성 전립선암환자 조직에서
총 안드로겐 수용체 mRNA와 AR-V7의 검출
추가적으로 총 7명의 환자의 조직검사를 실시하였다. 7 명중 3명의 환자에게서 순환혈액내 종양세포를 발견하였고, 위 3명환자의 전이된 세포조직에서 AR-V7을 발견할 수 있었다. 또한 Western Blot를 통하여 총 안드로겐 수용체 mRNA를 발견할 수 있었다. 반대로, 나머지 4명의 환자에게서는 순환혈액내 종양세포를 발견하지 못하였으며, AR-V7또한 측정되지 않았다.
결론
Enzalutamide 와 Abiraterone는 전이 거세저항성 전립선 암 환자 치료법으로 출시된 매우 중요한 약물이다. 하지만 적지 않은 수의 환자들은 현재 상기 두 약물의 효과를 보지 못하고 있다. 약물의 저항성과 작용기전을 발견해야만 위 치료에 혜택을 받지 못하는 환자에게 더 실용적인 대안 치료법을 제시할 수 있을 것이다.
위 논문에 의거하면, 순환하는 혈액 속 종양세포에서 AR-V7 단백질을 발견할 수 있고, 발견된 AR-V7는 Enzalutamide 와 Abiraterone의 저항성을 나타내는 바이오마커가 될 수 있다고 한다. 그 이유는 Enzalutamide와 Abiraterone의 타겟인 안드로겐 수용체의 리간드 결합 영역이 AR-V7엔 결핍이 되어있는 동시에, AR-V7는 구성적으로 활성화가 되어 있기 때문이다.
이 시험에서 혈액 속 AR-V7이 발견된 환자는 상기 두 약으로부터 임상적으로 의미 있는 효과를 나타내지 못하였다. 또한, AR-V7이 발견된 환자에게서 대부분의 증가한 총 안드로겐 수용체 mRNA 량을 발견하였다.
PSA반응도, 임상 및 방사선적 무진행 생존율, 전체 생존율, 그리고 조직검사를 진행한 결과, 두 처방 군 모두 AR-V7이 발견된 환자에게서 더 짧은 생존율을 보였으며, 순환 혈액 속 종양세포의 조직검사에서 AR-V7의 발현성을 확인하였다.
본 연구는 전이 거세 저항성 전립선암 환자에게서 AR-V7이 Enzalutamide 와 Abiraterone 바이오마커로 사용할 수 있는 가능성을 제시하였지만, 이 전망을 입증하기 위해서 좀더 대규모의 시험이 필요할 것으로 생각된다.
[참고문헌]
Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med.
DOI: 10.1056/NEJMoa1315815