등록일2014-07-24
Ibrutinib이 Chronic Lymphoid Leukemia (CLL) 치료의 전망을 밝게 하다.
CLL과 small lymphatic lymphoma (SLL)은 치료제에 대한 효과가 짧게 지속되며, 염색체이상이 많이 일어나 예후가 좋치 않은 경우가 많다. 지난 20여년간 CLL의 치료법은 chemotherapy와 chemoimunotherapy이 주로 쓰여왔다. 최근 새로운 메커니즘으로 B cell의 recpetor신호전달계를 조절하는 화합물이 개발되고 있다.
Bruton’s tyrosine covalent inhibitor인 Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics#amp; Janssen) 와 CD20에 대한 antibody이자 허가 받은 약인 ofatumumab의 비교 임상이 Phase 3 를 마치면서 결과가 발표 되었다.
CLL환자에서의 blood cell들
BTK는 암에서 B-cell antigen receptor (BCR)신호전달에 매개체이며 이 신호전달과정은 암이 분열하여 퍼지는데 중요한 역할을 한다. BCR 신호전달을 막으면 Apoptosis를 유도한다. 그러므로 BCR신호 체계의 중요한 역할을 하는 BTK의 inhibitor는 효능이 좋을 것으로 본다.
그림 1. PFS(Progression free survival)와 OS(Overall survival)
환자군은 CLL 환자군 중 재발되었거나 치료제에 저항성이 있는 환자들 391명을 대상으로 진행 되었다. 결론적으로 Ibrutinib의 평균 PFS(Progression free survival)기간은 >9.4 개월 (기간을 재지 못하였다. 대조약 ofatumumab는 8.1개월), 6개월 후 PFS는 88%였고 hazard ratio는 0.22 (p<0.001)였다.
OS(Overall survival)는 57% 줄인 것으로 보인다 (그림1B). 12개월에서 Ibrutinib의 OS는 90%인 반면, ofatumumab은 81%로 이 점은 대조약 대비 병의 진행이나 사망에 이르는 율이 78%나 줄은 것으로 보인다.
17p deletion과 p53 mutation이 있는 환자는 예후가 좋지 않은데, 이번 결과는 상당히 고무적이다. 이번 환자군에서 17p가 있는 환자는 32.5%이고 p53 mutation은 재발/치료저항성 환자에서는 25-35% 정도 된다고 보고 되었다. Ibrutinib로 치료받은 환자는 평균 PFS를 구하지 못하였고 대조약은 평균 PFS가 5.6개월이였으며, 6개월 투여 후 Ibrutinib 치료군은 83% 생존, 대조약은 49% 생존하였다. 경구투여로 진행된 Ibrutinib은 재발/치료제 저항군의 환자에게는 큰 도움을 줄 것으로 기대 된다.
두 기관에서 분석한 결과에서 Ibrutinib효과가 더 좋은 것으로 나타났다. (그림2 A/B) 결론적으로 Ibrutinib처방 환자들이 45%의 부분적 반응을 보였고 대조약 처방군은 4%정도이다. 여기에 lympocytosis가 있었던 부분적 반응을 한 환자를 포함하면 63% 가 된다 (77%의 환자는 이 증상이 사라지므로 이 현상을 암진행의 지표로 삼지는 않는다.).
그림 2. 치료반응율(독립적 평가/연구자평가)
IV. Ibrutinib의 안전성
Ibrutinib을 처방받은 환자군은 치료기간이 8.6개월, 대조약은 5.3개월이였으며, 이 기간 독성은 그렇게 크게 나타나지 않는 것으로 보여 독성으로 치료를 중단한 환자는 많지 않았다 (4%). 감염으로 인한 사망은 Ibrutinib 처방군에선 4%, 대조군은 5%에 이르렀다. 투여량 감량을 해야했던 환자는 Ibrutinib처방으로 인한 설사로 인한 4%에 해당했다. Ibrutinib 처방군에서 가장 흔한 부작용은 설사, 무기력함, 열, 구토증 등이다. grade 3에 해당한 설사는 4%, 심방세동 (atrial fibrillation)은 3%였으며, 심방세동의 원인은 적어도 부정맥에서 요인하는 것 같지 않다.
출혈과 관련된 증상은 44% (대조약 12%). 수혈이 필요한 정도의 출혈성 부작용 (Grade 3 이상)은 Ibrutinib군에서 2명, 대조군에서 3명 나타났다.
표 1. 부작용
V. 장래 필요성
이번 임상은 평균 9.4개월을 관찰하였는데 이전에 좀 더 긴 기간을 본 2상 시험에서는 효과가 낮았다. 암을 완치하는 방법으로 stem cell을 transplant하는 방법도 있기에 이렇게 암이 진행되는 것을 막기만 하는 치료법보다는 조금 더 효과가 좋은 방법이 다른 방법과 병용 등을 통해 강구 되어야 할것이다.
장기 치료시 저항성이 생길 것으로 예측된다. 벌써 ibrutinib에 내성을 가지는 mutation을 가지는 환자가 최근에 보고 되었다. Ibrutinib의 처방을 위해 어떤 환자 그룹에 잘 들을 것인지 결정을 해야 될 것이다.
내성이 일어난 환자는 얼마나 생기고 어떻게 대응 할것인지도 파악도 필요할 것이다. 그렇지만 많은 환자들은 예후가 좋지 않은 징후가 없으므로 암 진행을 억제하는 것만으로도 큰 도움이 될것으로 보인다.
[근거]
Byrd JC et al (2014) NEJM 371:3
Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia