등록일2014-07-17
대장암 진단 후 혈중 비타민 D농도가 생존율에 영향을 미친다.
비타민 D 결핍은 암을 포함한 여러 가지 질병과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다.
한편 대장암은 전세계적으로 세 번째로 많이 발생하는 암으로서 매년 백이십만 건의 케이스가 보고 되고 약 육십만 명이 사망하는 것으로 또한 알려져 있다.
중요한 점은 비타민 D의 레벨과 연관된 대장암 건 수와 사망자수는 관련이 있어 보인다는 것이다.
일반적으로 비타민 D 의 흡수는 그 효율이 상당히 낮고 건강 보조제를 통해서도 잘 이루어지지 않는다. 따라서 햇빛에 노출되어 피부에서 합성되는 것이 주요한 공급원이다.
특히 현대생활양식은 실내에서의 생활하는 시간이 늘어 나면서 이러한 결핍을 더 조장하게 된다. 따라서 충분한 비타민 D 레벨을 유지하는 것은 특히 쉽지 않은 일이다.
대장암과 비타민 D과의 인과관계를 밝히는 건 쉬운 일이 아니다.
왜냐하면 환경적 요인과도 연관이 있기 때문이다.
실제로 예를 들면 항암치료를 통해 비타민 D 의 양이 감소하는 것으로 알려져 있다.
또한 무릎 수술 후에 25-OHD (비타민 D의 대사체) 농도가 줄어듦이 보고 되어 있다.
Journal of clinical oncology 2014 7월 7일자 온라인 판에 발표된 논문에 의하면 비타민 D 가 대장암 수술 후 환자의 생존에 영향을 미친다는 사실을 확인하였다.
Table 1. Baseline Characteristics of Patients With CRC by May-Adjusted Serum 25-OHD Tertiles in SOCCs, 1999-2006 continued
Sampling 할 당시 49.7% 의 환자는 비타민 D 부족상태 (25-OHD 가 10ng/mL 이하)이고, 26.8%의 환자는 비타민 D 가 위험수위에 이를 정도로 부족 한 상태였다.
비타민 D 부족상태에 따른 연구 참가자들의 baseline characteristics가
Table 1 에 나타나 있다.
1,598 명의 환자 중에서 363명의 환자가 대장암으로 사망했고
168 명은 다른 이유로 사망했다. 평균 추적조사 기간은 8.9 년 이고
평균 생존 기간은 1기 환자가 5.5 년, 2기는 3.4 년, 3기는 2.7년이었다.
Table1에서 보듯이 비타민 D 의 양이 많은 대장암 환자의 경우 생존율이 증가하였고, 대장암으로 인한 사망자 수는 감소함을 보았다.
비타민 D 농도가 높은 경우 사망위험 감소
사후 측정해 본 결과, 25-OHD 레벨이 높은 경우, 대장암으로 사망한 숫자가 적음을 알 수 있었다.
Table 2. Unadjusted and Multivariable Adjusted HRs of Death According to may-Adjusted 25-OHD Tertile
25-OHD 레벨이 높은 tertile 3의 경우에는 HR 값이 0.68 (95% CI, 0.50 to 0.90) 인데 반해 그 레벨이 낮은 tertile 2 의 경우 HR 값이 0.86 (95% CI, 0.66 to 1.13) 였다 (Table 2).
이러한 경향은 특히 2기 환자의 경우 그 상관관계는 더욱 극명해 진다.
2기 환자의 25-OHD 레벨이 가장 높은 tertile3 의 경우
대장암 사망에 대한 adjusted HR 값은 0.44 (95%CI, 0.25 to 0.76)인데 반해,
tertile 2의 경우 그 값이 0.68 (95%CI 0.42 to 1.09)로 나타났다 (Table3).
Table 3. Unadjusted and Multivariable HRs of CRC-specific Death According to May-Adjusted 25-OHD Tertile and AJCC Cancer Stage
VDR Locus에서의 지노타입과 하플로타입
생존과 VDR SNP 혹은 protective allele score 사이에서는 상관관계가 없음을 알 수 있다. 다시 말하면 rs11569920 SNP와 protective allele 에서는 plasma 25-OHD 와 상호영향이 있을 경우 unadjusted 25-OHD 값과 May-adjusted 25-OHD 값에 변화가 없는 것을 볼 수 있다.(Table 4). 즉 환경에 대한 변화가 없음을 보여 준다.
Table 4. Multivariable-Adjusted Analysis of HR of Death as a result of CRC According to Polymorphysms in VDR gene and Their Interaction With plasma 25-OHD Concentration.
반면에 대부분의 May-adjusted 유전자형 하위 집단에서는
25-OHD 의 양이 증가 함에 따라 사망감소 현상을 관찰 하였다.
특히 protective allele 개수가 2 이하일 경우 tertile 3의 생존율이 25-OHD 양과 비례하는 반면 그 개수가 2 이상일 경우 tertile 3의 생존율이 25-OHD 양과 비례하지 않음을 볼 수 있다.
즉 25-OHD 양 과 생존율은 protective allele 개수와 관계가 있다 (table 5).
Table 5. Unadjusted and Multivariable Adjusted HRs of CRC=-Specific Death According to may-Adjusted 25-OHD Tertile and VDR Polymorphisms
Discussion
1기부터 3기 치료 후 1,598 명의 환자에 대한 prospective cohort study 에서 보면 혈중 25-OHD 레벨이 높을수록 암과 모든 사망률이 낮았다. 식이섭취 와 햇빛 노출에 대한 가장 적합한 biomarker 인 총 25-OHD 혈중농도를 측정하였다. 25-OHD 양 과 생존율은 protective allele 개수와 관계가 있음도 알 수 있었다.
가장 낮은 혈중 농도의 25-OHD 환자와 가장 높은 환자들을 비교하면
25-OHD 가 높은 환자의 사망률이 3분의 1 로 줄어 들었다.
대장암으로 사망한 환자는 가장 낮은 혈중 25-OHD 환자의 5년 내 사망
확률은 20% 인 반면에 가장 높은 환자의 경우 20%의 사망률에 이르
는데 10년이 걸렸다.
다른 모든 사망률에 대해서도 비슷한 차이를 보였다(3.5 년과 6 년 뒤의 20% 사망률).
스코틀랜드는 북반구에 있기 때문에, 비타민 D 결핍은 스코틀랜드 사람들에게는 흔한 일이고 이러한 환경요인은 대장암 연구에 잘 반영되어 있다.
비록 제한된 범위 내에서 이지만, 비타민 D가 대장암 진단 후 사망으로부터 보호를 해 줄 수 있음을 알게 되었다.
이는 25-OHD 가 체계적인 통계 자료 없이도 환자의 생존에 대한 biomarker 가 될 수도 있음을 시사 해준다. 유전자적인 측면에서도 VDR 위치의 변화와 비타민 D 레벨 사이의 상관관계를 보면 이를 더 뒷받침 해 줌을 알 수 있다. 하지만 아직 비타민 섭취가 대장암 과 다른 이유의 사망을 줄일 수 있다는 무작위적인 임상데이터가 필요하다.
여태껏 발표된 데이터는 대장암에 걸리기 전의 25-OHD 에 대한 것이어서 암 생존자로부터 직접 측정한 것은 아니다. 이와는 달리, 본 논문에서는 암 진단 후, 수술 후에 환자로부터 25-OHD 레벨을 측정한 것이어서 아마도 비타민 D 와 유전자의 변이에 대한 최초의 논문으로 생각된다. 단 회의 25-OHD 레벨만이 측정 되었기 이번 연구는 아직 제한 적인 결과라고 생각된다. 믿지 못할 정도는 아니지만 사실 통계적인 측면에서 상당히 미약한 면도 존재한다. 특히 제한된 수의 SNP 분석은 haplotype에 대한 정확도를 낮출 수도 있다. 연구자 임상이므로 낮은 25-OHD 레벨이 다른 나쁜 예후와도 관계 있을 가능성 또한 배제하기 어렵다.
역학적, 비 임상, 임상학적인 증거들을 토대로 해보면 비타민 D 는 세포사멸을 증진시키고, 혈관 확장을 억제하는 치료제로 쓰일 수 있을 지도 모른다. 최근 무작위적 임상 데이터를 보면 비타민 D3 가 산화적 DNA 를 막아주고 colorectal adenoma 환자의 구강내의 APCI? 경로를 변화시키는 것으로 보고 되고 있어 항암제 혹은 암 예방약으로 연구해 볼 필요가 있을 것이다.
본 연구에서는 대장암 진단에 이은 사망과 GAGC 하플로타입 dose 와 비타민 D 사이에 있는 상호작용의 연관관계에 대해 처음으로 보고하고 있다. VDR locus에 있어서의 유전자형과 25-OHD 혈중 량과의 관계는 예측을 위한 생체지표로 쓰일 수 있는 가능성이 있다. 결론적으로 비타민 D와 암 생존 사이에는 인과관계가 존재한다고 이야기 할 수 있다. 따라서 향 후 대장암 판정을 받은 환자가 비타민 D를 음식물로 섭취하여 생존에 좋은 영향을 미치는지를 시험 할 수 있는 임상 실험이 필요하다고 생각되며 이는 비타민 D와 암 생존 사이에는 인과관계를 증명하는 중요한 결과가 될 것이다.
근거) Plasma Vitamin D Concentration Influences Survival Outcome After a Diagnosis of Colorectal Cancer. Lina Zgaga, et al. July 7, 2014JCO July 7, 2014