등록일2014-07-31
스타틴 약물 치료와 병행한 HDL 증진 약물의 효과는? 임상적 이점 없다
Niacin, Fibrate, Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) inhibitor에 의한 HDL 콜레스테롤 증가가 심혈관질환 발생감소로 이행될 수 있다는 가설에 대한 부정적인 연구결과가 최근 BMJ(British Medical Journal)에 발표되었다.
LDL 콜레스테롤의 증가 및 HDL 콜레스테롤의 감소와 심혈관질환 사망률과의 연관성 발견은 이에 대한 표적치료제 개발을 이끌었다. 이들 약의 주된 목적은 LDL-콜레스테롤을 낮추고 HDL-콜레스테롤을 증가시켜 심혈관 질환의 증가를 예방하는 것이다.
스타틴에 의한 LDL 콜레스테롤 저하로 일차 및 이차 예방으로 설정된 총 사망률(all cause mortality) 및 심장병발생 감소가 보고되어 스타틴과 비슷한 이점을 바라며 HDL 콜레스테롤 수준 증가를 목표로 하는 약물이 개발되었다.
연구방법
스타틴치료를 하거나 하지 않는 대조군과 Niacin, fibrates 또는 CETP inhibitors와의 무작위 비교연구 결과를 메타 분석하였고 연구질 평가를 위해 비뚤림 위험평가 (risk of bias)는 Cochrance Collboration’s tool을 사용하였다.
연구의 1차 결과는 치료에 기초한 총 사망률로 평가기준은 높은 유의성과 비뚤림 위험평가이고 2차 결과는 관상동맥 심장질환 사망률(coronary heart disease motality), 비 치명적 심근경색(non-fatal myocardial infarction), 뇌경색(stroke)과 보고된 중요한 부작용이다.
결과
연구 기준에 맞는 387건의 niacin, 749건의 fibrate 및 263건의 CETP inhibitor에 대한 문헌 중 niacin, fibrate, CETP inhibitor 임상이 각각 11건, 20건, 8건이 포함되었다.
각 약물별 결과는 아래와 같다.
Niacin
35,301명의 환자가 참여한 11건의 임상은 6-60개월 진행되었고 niacin의 효과를 분석하였다.
표 1. Niacin 연구해설
심혈관의 endpoint 효력
Niacin은 1차 결과인 총사망률 (odds ratio 1.03, 95% confidence interval 0.92 to 1.15, P=0.59)에서 효과가 없었고 스타틴과 같이 처리 또는 처리하지 않았을 때도 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 2차 결과인 관상동맥 심장질환사망률 (0.93,0.76 to 1.12, P=0.44), 비치명적 심근경색 (0.85,0.72 to 1.01, P=0.07), 또는 뇌졸중(0.96, 0.75 to 1.22, P=0.72, 표 4 참조)에도 유의적인 결과가 없었다.
스타틴 치료 없는 경우 대조군 대비 비 치명적 심근경색 (0.69, 0.56 to 0.85, P=0.0004) 과 뇌졸중 (0.78, 0.61 to 1.00,P=0.05) 이 31%, 22% 감소하는 의미 있는 이점이 있었으나 스타틴과의 투여 시 확인되지 않았다 (0.96, 0.85 to 1.09, P=0.52 (비 치명적 심근경색), 1.10, 0.70to 1.74, P=0.68 (뇌졸중)). 이 차이는 비 치명적 심근경색에서는 통계적으로 유의하나 뇌졸중 에서는 유의성이 없다.
그림 1. 스타틴 사용에 의한 전 원인 사망률에 대한 niacin효과
보고된 부작용
Niacin은 홍조의 부작용이 이미 알려져 있었으나 HPS2-Thrive 연구에서는 감염, 위장관 합병증, 출혈, 당뇨합병증 및 근골격계의 부작용이 보고되었다
Fibrate
12-85개월간 46,099명의 환자가 참여한 20건의 완료된 무작위 비교연구로부터 분석하였다.
표 2. Fibrates 연구해설
심혈관의 endpoint 효력
fibrate 처리 시 총 사망률에 대한 의미 있는 효과는 없었고 (odds ratio 0.98, 95% confidence interval 0.89 to 1.08, P=0.66) 스타틴 치료 (1.01, 0.83 to 1.24, P=0.12) 와 비 치료 (0.96, 0.86 to 1.09, P=0.55)에 의한 전 원인 사망률의 중요한 통계적 차이도 없었다.
관상동맥 심장질환 사망률 (0.92, 0.81 to 1.04,P=0.19) 과 뇌졸중 (1.01, 0.90 to 1.13, P=0.84) 역시 fibrates에 의한 개선은 없었으나 비 치명적 심근경색 (0.80, 0.74 to 0.87, P<0.001, 표4 참조)의 경우 20% 감소 되었다. 이 효과는 스타틴 치료가 없을 경우 (0.78, 0.71 to 0.86, P<0.001) 통계적으로 의미가 있었으나 스타틴과 같이 치료한 경우(0.83, 0.69 to 1.01, P=0.07) 통계적 의미는 없었다.
그림 2 fibrate 약물의 전 원인 사망률에 대한 효력
보고된 부작용
3건에서 미약한 통계적 폐색전 (pulmonary emboli) 증가하였다.
CETP inhibitors
anacetrapib, dalcetrapib, 및 torcetrapib 세 종류 약물을 이용하여 스타틴을 복용한 36,011명의 환자에게 CETP inhibitor 또는 placebo를 투여하여 8-31개월간 관찰한 8건의 완료된 무작위 비교연구를 분석하였다
표 3. CETP inhibitor 연구해설
심혈관의 endpoint 효력
CETP inhibitors는 관상동백 심장질환 사망률(1.00, 0.80 to 1.24, P=0.31), 비 치명적 심근경색 (1.05, 0.93 to 1.18, P=0.41), 또는 뇌졸중(1.14, 0.90 to 1.45, P=0.29)에 의미 있는 영향을 주지 않았다.
그림 3. CEPT inhibitor 약물의 전 원인 사망률에 대한 효력
보고된 부작용
Torcetrapib는 다른 CETP inhibitpr에서 관찰되지 않는 고혈압 비율이 증가하였고 Dalcetrapib는 설사가 증가하였다.
표 4. Niacin, fibrate 및 CETP inhibitor의 메타분석 결합결과
결론
그림 4. 스타틴 효력
Statin 시대가 도래하기 전에는 HDL 콜레스테롤 증가에 의한 비 치명적 심근경색, 뇌졸증 감소 효과를 기대 할 수 있었으나 스타틴이 표준 치료법인 시대에서 스타틴 치료와 병행하여 진행되는 HDL 콜레스테롤 증가에 의한 심혈관질환 감소효과에 대한 의미있는 결과는 없다.
Reference
1. Effect on cardiovascular risk of high density lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials including 117 411 patients. BMJ 2014; 349: g4379