등록일2013-02-19
Metformin의 혈당강하작용기전에 대한
새로운 사실
Metformin은 다른 당뇨치료제들에 비하여
동등한 성능과 상대적으로 적은 부작용으로
제2형 당뇨병 치료에 있어 1차치료약물로 널리 사용되어지는
당뇨병치료약물이다.
그럼에도 불구하고 그동안 Metformin의
작용기전이 명확히 밝혀지지 않았으며
간에서 AMPK라는 효소를 활성화시켜
간에서 당이 합성되는 것을 억제함으로서
혈당강하작용을 일으키는 것으로 추정되어 왔다.
그러나 이러한 추정에 대하여는 논란이 많이 일었으며
몇몇 연구에서는 AMPK와는 관계없이 Metformin이
혈당을 내린다는 결과를 발표하기도 하였다.
(2011년 4월 1일자 의약건강뉴스 참조)
그러나 최근 이러한 추정과는 달리
Metformin은 간내에서 혈당생성호르몬인 glucagon의
혈당합성기전을 억제하여 혈당강하작용을 한다는 사실이
펜실베니아 대학(USA) 및 소르본 대학(France) 연구팀에 의하여
Nature 최신호를 통해 발표되었다.
Glucagon은 간내에서 당을 생성하여
혈액으로 분비한다.
Glucagon은 글리코겐을 분해하여 당을 생성하기도 하며
당신생작용을 통하여 혈중으로 내보내기도 한다.
[그림1] Glucagon의 당신생 및 글리코겐 분해 과정
Glucagon이 간세포의 receptor에 결합되면
간세포내 ATP가 adneylyl cyclase를 통해 cAMP로 변환되며
변환된 cAMP는 Proteinkinase A(PKA)를 활성화하고
PKA는 다시 당신생작용과 관련 된 3가지 효소(PFKB1, CREB, IP3R)를
활성하하게 된다.
Metformin은 glucagon의
혈당상승작용을 억제
이번 연구결과에서 연구팀은
Metformin이 간세포내의 AMP농도를 상승시켜
Adenylyl cyclase의 활성을 억제하여
Glucagon의 당신생작용을 억제하는 것을 확인하였다.
[그림2] Biguanide(Phenformin, metformin)용량에 따른 간세포에서의
cAMP, AMP 농도
(NT: 아무 조치를 취하지 않은 대조군, Glucagon: 간세포에 glucagon을 공급한 군)
[그림3]Metformin 용량에 따른 각군에서의 간에서의 당신생량
(NT: 아무 조치를 취하지 않은 대조군, Glucagon: 간세포에
glucagon을 공급한 군, 8Br-cAMP-AM: 당신생 촉진제 공급한 군)
[그림4] Metfomrin이 간세포내 미토콘드리아에 작용하여 AMP 를 증가시키며,
증가된 AMP는 ATP 전환효소인 adenylyl cyclase의 활성을 억제하여
ATP가 cAMP로 변환하는 것을 막음으로서 Glucagon의 당신생작용을 저해한다.
Metformin 섭취 시 간세포내 미토콘드리아에 반응하여
세포 내 AMP를 증가시키며
증가 된 AMP는 Glucagon에 의해서 ATP가 cAMP로 변환하는데 필요한 효소인
Adenylyl cyclase 에 결합하여 활성을 억제한다.
이에 따라 cAMP가 증가하지 않아 PKA가 활성화 되지 않고
이에 당신생에 필요한 효소들이 작동하지 못해
당신생작용이 억제 된다.
Adenylyl cyclase 는 당신생작용에 있어
핵심적인 요소
위에서 설명한 작용기전에 따르면
Metformin의 혈당강하효과는
Adenylyl cyclase의 활성을 억제하여 나타낸 결과이며
Adenylyl cyclase는 결국 혈당강하의 핵심적인 요소인 셈이다.
이는 기존에 주장되었던 Metformin의 혈당강하작용이
AMPK 활성화에 의함이라는 것과는 상충되는 연구결과이다.
[그림5] AMPK 활성을 억제한 쥐의 간세포(a) 에서
biguanide(Phenformin)약물 용량에 따른 cAMP 농도를 측정한결과(b)
용량에 따른 농도의 증가를 보여 AMPK 활성과는 무관함을 보였다.
추가적으로 AMP 용량에 따른 Adenyly cyclase의 활성을 본 결과
AMP 용량에 따른 활성의 감소를 보였다.(d)
당뇨치료제의 새로운 방향을 제시
이번 연구결과는 Metformin의 혈당강하작용기전에 대한
새로운 사실을 밝혔다는 의미 뿐만 아니라
Adenylyl cyclase라는 새로운 혈당강하 조절요소의 발견을 통해
새로운 작용기전의 당뇨치료제를 개발하는데 있어
큰 도움이 될 것으로 사료된다.
Ref) Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by
decreasing production of cyclic AMP; doi:10.1038/nature11808
Russell A. Miller, Qingwei Chu, Jianxin Xie, Marc Foretz, Benoit Viollet #amp; Morris J. Birnbaum