등록일2014-05-15
혈중 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추어주는
PCSK9 단일클론항체: Evolocumab
PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kesin type 9)은
간에서 생성되는 단백질로서
간의 표면에 존재하는 LDL 수용체에 작용하여
LDL 수용체를 분해함으로써
혈중에 존재하는 LDL 콜레스테롤의 농도를 조절하는 작용을 한다.
그러나, PCSK9의 과발현시에는
혈중 LDL 콜레스테롤의 제거 속도를 저하시킨다.
이러한 과발현된 PCSK9에 대해 단일클론항체를 사용함으로써
PCSK9과 LDL 수용체와의 상호작용을 차단하여
LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 방법이 연구되고 있으며,
Evolocumab이라는 단일클론항체의 투여 시
LDL 콜레스테롤을 유의적으로 낮출 수 있다는 임상 결과가
최근 'New England Journal of Medicine(NEJM)'지에 발표되었다.
Evolocumab
Evolocumab은 Amgen에서 개발된 단일클론항체로서
작용 기전은 PCSK9이라는 단백질의 작용을 저해함으로써,
혈중에 존재하는 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것이다.
일반적으로 LDL 수용체와 결합한 LDL 콜레스테롤의 결합체는
간세포 내로 이동한 후,
LDL 콜레스테롤은 lysosome에 의해 분해가 되고
LDL 수용체는 다시 세포막으로 이동하여 재활용 된다.
그러나 혈중 PCSK9과 결합한 LDL 수용체는
lysosome에서 분해가 되고
결국, LDL 수용체의 감소로 인해
혈중 LDL 콜레스테롤의 농도가 상승한다.
즉, evolocumab과 같은 PCSK9 저해 단일클론항체 투여 시
LDL 수용체 감소가 억제되기 때문에
LDL 콜레스테롤을 효과적으로 감소시킬 수 있게 된다.
Evolocumab의 52주 3상 임상 시험
2012년 1월부터 2013년 11월까지
Evolocumab과 위약 투여군 간에 총 905명을 대상으로
Evolocumab의 안전성과 유효성을 평가하기 위한
3상 임상시험이 실시되었다.
환자군은 Adult Treatment Panel III (ATP III)의 위험분류에 따라,
환자를 4개 군으로 분류하고
각 군마다 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추기 위해
4~12주 동안의 도입기를 거쳐
4주 간격으로 총 52주간 evolocumab 420mg 또는
placebo를 투여하였다.
|
도입기 |
투약기 | |
|
4~12주 |
52주 | |
|
식이요법 군 (112명) |
Evolocumab 군 (74명) |
Placebo 군 (38명 중 37명 분석) |
|
식이요법+ Atorvastatin 10mg/day (385명) |
Evolocumab 군 (256명 중 254명 분석) |
Placebo 군 (129명) |
|
식이요법+ Atorvastatin 80mg/day (219명) |
Evolocumab 군 (146명 중 145명 분석) |
Placebo 군 (73명) |
|
식이요법+ Atorvastatin 80mg/day+ Ezetimibe 10mg/day (189명) |
Evolocumab 군 (126명) |
Placebo 군 (63명) |
[표 1] Evolocumab을 이용한 임상 시험 방법
Evolocumab: LDL 콜레스테롤의 현저한 감소
분석에 포함된 901명의 환자에서
420mg의 evolocumab을 매 4주마다 52주간 투여 시
위약군을 변동률을 고려할 경우
기저치 대비 LDL 콜레스테롤 감소율은
evolocumab 군에서 57% 이었다.
도입기에서 atorvastatin 80mg/ezetimibe 10mg을 투여한 군에서
48.5%로부터
atorvastatin 10mg을 투여한 군에서 61.6% 범위로 나타났다.
|
|
기저치 LDL 콜레스테롤 (mg/dl) |
52주 후 LDL 콜레스테롤 (mg/dl) |
기저치 대비 |
위약군 변화를 고려할 경우, 기저치 대비 52주 LDL 콜레스테롤 변화율 (%) | |
|
식이요법 |
P |
112.3±15.9 |
117.3±4.3 |
4.2±3.5 |
- |
|
E |
111.6±15.2 |
53.5±2.7 |
-51.5±2.4 |
-55.7±2.4 | |
|
식이요법+ Atorvastatin 10mg/day |
P |
98.4±14.5 |
103.9±2.3 |
6.9±2.2 |
- |
|
E |
101.3±15.1 |
44.7±1.5 |
-54.7±1.5 |
-61.6±2.6 | |
|
식이요법+ Atorvastatin 80mg/day |
P |
96.2±13.3 |
104.6±3.7 |
10.1±4.3 |
- |
|
E |
94.6±12.9 |
49.6±3.1 |
-46.7±3.1 |
-56.8±5.3 | |
|
식이요법+ Atorvastatin 80mg/day + Ezetimibe 10mg/day |
P |
119.8±32.4 |
115.0±5.6 |
1.7±4.3 |
- |
|
E |
116.8±35.3 |
63.9±4.1 |
-46.8±3.0 |
-48.5±5.2 | |
|
모든 환자 |
P |
104.0±21.6 |
107.9±1.9 |
6.8±1.8 |
- |
|
E |
104.2±22.1 |
50.9±1.4 |
-50.1±1.2 |
-57.0±2.1 | |
[표 2] 52주간 투여 후 기저치 대비 LDL 콜레스테롤의 감소 비율 (%)
(P: Placebo, E: Evolocumab)
또한 evolocumab 투여 후 12주부터 52주까지는
효력이 감소되는 경향을 보이지 않았다.
[그림 1] 위약군의 변화를 고려 시, evolocumab 투여군에서 기저치 대비 LDL 콜레스테롤의 감소율 (%)
Evolocumab: LDL 외의 다른 lipid에서도 효과
중성지방도 감소하였으며,
|
기저치 대비 52주 후 변화율 (%) |
식이요법 군 |
식이요법+ Atorvastatin 10mg/day |
식이요법+ Atorvastatin 80mg/day |
식이요법+ Atorvastatin 80mg/day+ Ezetimibe 10mg |
모든 환자군 | |||||
|
P |
E |
P |
E |
P |
E |
P |
E |
P |
E | |
|
Apo B |
-0.4 |
-43.3 |
2.9 |
-44.8 |
5.4 |
-39.2 |
0.8 |
-37.0 |
2.9 |
-41.3 |
|
Lipoprotein |
-12.8 |
-22.5 |
-3.6 |
-32.8 |
-10.6 |
-30.1 |
-1.1 |
-20.5 |
-5.4 |
-27.7 |
|
Total cholesterol |
5.4 |
-30.9 |
5.3 |
-30.1 |
8.1 |
-25.0 |
1.7 |
-27.0 |
5.3 |
-28.2 |
|
Non-HDL Cholesterol |
9.5 |
-44.9 |
8.5 |
-46.0 |
11.7 |
-37.8 |
2.4 |
-38.9 |
8.4 |
-41.8 |
|
Triglyceride |
15.4 |
-7.7 |
10.2 |
-1.0 |
11.5 |
-0.9 |
1.6 |
-2.1 |
9.0 |
-2.6 |
|
HDL cholesterol |
-2.1 |
9.2 |
-0.5 |
4.8 |
1.5 |
5.4 |
1.0 |
5.0 |
0.4 |
5.8 |
|
Apo A1 |
-1.7 |
3.1 |
-0.9 |
1.5 |
-0.1 |
3.4 |
-1.7 |
0.9 |
-0.8 |
2.2 |
[표 3] 기저치 대비 52주 투여 후, 주요 지질의 변화율 (%)
(P: Placebo, E: Evolocumab)
이상 반응 발생 비율: Evolocumab≒Placebo
임상시험 기간동안 발생한 이상 반응은
evolocumab 투여군에서 74.8%, 위약군에서 74.2%로서
발생 비율은 유사한 경향을 보였다.
비인두염, 상부호흡기감염, 인플루엔자, 등통증이
가장 높은 빈도를 나타내었다.
사망률은 evolocumab 군에서 0.3%, 위약군에서는 0.0% 이었다.
PCSK9 저해제: 신경 인지 장애의 문제점
새로운 PCSK9 저해제인 alirocumab에 대해서
신경 인지 장애에 대해 평가할 것을 요구한 바 있다.
신약허가 신청을 할 예정이며,
임상시험 중 신경 인지 장애를 모니터링 하고 있다고 밝히고 있다.
그러나, 간에서 LDL 콜레스테롤의 생합성을 저해하는
스타틴 복용 시 드물게 발생하는 부작용으로서,
기억력 소실, 집중력 방해 등이 있으며,
이는 LDL 콜레스테롤의 저하와 관련이 있기 때문에,
신경 인지 기능에 대한 부작용은 면밀히 검토되어야 할 것으로 보인다.
참고문헌)
Dirk J. Blom, M.D., Ph.D., Tomas Hala, M.D., Michael Bolognes, M.D., et al. A 52-Week Placebo-Controlled Trial of Evolocumab in Hyperlipidemia. N Engl J Med 2014;370:1809-19.
http://uk.reuters.com/article/2014/03/07/us-regeneron-cholesterol-idUKBREA261KU20140307