HANALL BIOPHARMA

맞춤형 항암치료 연구, 표준화가 필요하다.

  

암세포가 표적 약물에 반응을 하는지의 여부에 대하여 논란이 될 수 있는 결과가 최근 Nature지에 게재되었다.

 

이 연구에서 저자들은 지난 2012년 Nature지에 게재된 2개의 대규모 약물유전학 연구를 분석하였는데, 하나는 Cancer Genome Project(CGP)이고 다른 하나는 Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)였다. 이 두 개의 연구는 항암약물에 대한 환자의 반응을 예측할 수 있는 genomic biomarker를 조사하는 것이었다.

  

이 CGP와 CCLE 두 개의 연구에서 15개의 항암제와 471개의 세포주가 공통인 것이 확인되었고, 이들의 data set에서 유전자 돌연변이는 64개, 유전자 표현은 12,153개가 공통되었다. 저자들은 이 공통된 data set를 토대로 두 연구가 얼마나 일치하는지를 분석하였다.

  

유전자 발현 양상은 일치

두 연구에서 공통된 471개의 세포주에 대하여 유전자 발현양상의 상관성을 분석한 결과(Spearman’s rank correlation), 그 값은 0.85(중간값)로 다른 세포주들에 대한 결과인 0.34(중간값)에 비하여 통계적으로 유의성을 나타내었다.( p<10^-16)

  

유전자 돌연변이도 일치

또한 공통된 471개의 세포주에서 공통으로 확인된 64개의 돌연변이 유전자에 대하여 일치도를 조사한 결과(Cohen’s Kappa coefficient), 다른 세포주보다 같은 세포주에서 더 높은 일치도가 확인되었다.(median k = 0.65, p<10^-16)

  

그러나, 약물에 대한 감수성은 대부분 불일치

공통된 471개 세포주에 대하여, 역시 공통으로 사용되어진 15개 약물의 drug sensitivity를 확인하기 위하여 AUC(area under the activity curve measuring dose response)와 IC₅₀(half maximal inhibitory concentration)가 사용되었다.

 

AUC와 IC₅₀에 의한 Drug sensitivity 값을 scatter plot 후 분석한 결과(Spearman’s rank correlation coefficient), 15개의 약물 중 오직 두 개의 약물만이 양호한 상관관계를 나타내었다.

 

* AUC로 분석 시 : 17AAG(HSP90 inhibitor, rs = 0.58)와 PD0325901(MEK inhibitor, rs = 0.55)만 상관성 양호

  

 

* IC₅₀으로 분석 시 : 17AAG(HSP90 inhibitor, rs = 0.61)와 PD0325901(MEK inhibitor, rs = 0.53)만 상관성 양호

  

상기에서 확인된 바와 같이, 몸 속 유전자에 대한 정보를 가지고 있고 또한 약물에 대한 반응을 결정하는데 사용될 수도 있는 genomic profile은 두 연구에서 일치하는데, 왜 drug sensitivity 측정결과는 불일치하는 것일까?

  

분석방법의 표준화가 해결책

저자들은 assay 방법 및 data 분석법 표준화의 부재를 한 가지 이유로 꼽았다. 예를 들면, 두 연구에서 약물농도가 달랐거나, 다른 통계모델로 데이터를 분석했기 때문이라는 것이다. 또한, 약물 감수성 데이터 상의 차이로 인하여, 몇몇 잠재적인 biomarker는 두 연구에서 서로 일치하지 않게 나오기도 하였다.

 

CGP와 CCLE와 같이 약물후보와 바이오마커를 탐색하는 비임상 시험은 추후, 동물이나 사람에 적용되기 위한 선행연구로서의 그 비중이 크다. 따라서 표준화된 drug-response 측정법과 강건한 drug sensitivity assay법이 확보되어야 보다 재현성 있는 맞춤형 항암약물 선별연구가 가능해질 것이다.

 

       

  

 

[근거]

Nature. 2013 Dec 19;504(7480):389-93

“Inconsistency in large pharmacogenomic studies”