등록일2013-09-10
당뇨치료제, DPP-4 저해제의 안전성?
혈당강하제의 기전별 분류
: DPP-4 저해제, GLP-1 유사체, meglinide계, 설폰요소계 약물은 인슐린 분비를 촉진시킨다.
경구용 혈당강하제인 DPP-4 저해제 중 2 약물의 심혈관계 안전성에 대해 최근 연구 결과가 발표되었다.
Gliptins 계열이라고도 하는 DPP-4 저해제 중 saxagliptin 과 alogliptin 에 대한 것이다.
DPP-4 억제제나 GLP-1 유사체 약물은 incretin 호르몬 관련 약물이다.
음식물을 섭취하면 장에서 분비되는 incretin 호르몬인 GLP-1과 GIP가 췌장세포에서 인슐린 분비를 촉진시키고 글루카곤 분비를 억제하여 혈당은 낮추어 준다.
GLP-1과 GIP는 DPP-4 효소에 의해 분해되는데 DPP-4 억제제는 이를 억제하여 췌장의 혈당조절 작용을 향상시킨다.
[saxagliptin 홈페이지 자료]
[saxagliptin 홈페이지 자료]
2013년 유럽 심장학회 회의에서 saxagliptin 과 alogliptin 의 심혈관계 질환에의 영향에 대한 연구결과가 발표되었다.
Saxagliptin, SAVOR-TIMI 53
(Komboglyze, Onglyza, AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb),
Saxagliptin 은 SAVOR-TIMI 53 연구로 아스트라 제네카와 BMS 지원으로 시행되었다.
위약군보다 심혈관계 질환의 발생을 줄이는 것을 보여주는 것에는 실패했다.
심혈관 질환 병력이 있거나 위험군의 2형 당뇨환자 총 16,492 명을 평균 2.1년간 saxagliptin 과 위약군으로 나누어 연구하였다. 필요시 다른 혈당강하제 등의 적절한 약물을 병용하였다.
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SAVOR-TIMI 53, Clinical end point | ||||
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end point |
Saxagliptin (n=8,280) |
Placebo (n=8,212) |
Hazard ratio (95% CI) |
P value |
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심혈관 질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중 1차 end point |
613(7.3%) |
609(7.2%) |
1.00 |
0.99 |
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심혈관계 질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안정성 협심증/ 심부전/관상동맥재개술로 인한 입원 2차 end point |
1,059(12.8%) |
1,034(12.4%) |
1.02 |
0.66 |
|
사망 |
420(4.9%) |
378(4.2%) |
1.11 |
0.15 |
|
심혈관 질환으로 인한 사망 |
269(3.2%) |
260(2.9%) |
1.03 |
0.72 |
|
심근경색 |
265(3.2%) |
278(3.4%) |
0.95 |
0.52 |
|
허혈성 뇌졸중 |
157(1.9%) |
141(1.7%) |
1.11 |
0.38 |
|
불안정성 협심증으로 인한 입원 |
97(1.2%) |
81(1.0) |
1.19 |
0.24 |
|
심부전으로 인한 입원 |
289(3.5%) |
228(2.8%) |
1.27 |
0.007 |
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관상동맥재개술로 인한 입원 |
423(5.2%) |
459(5.6%) |
0.91 |
0.18 |
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Creatinine 수치 2배, 투석 시작, 신장 이식 또는 creatinine >6.0mg/dl |
194(2.2%) |
178(2.0%) |
1.08 |
0.45 |
|
저혈당으로 인한 입원 |
53(0.6%) |
43(0.5%) |
1.22 |
0.33 |
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Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with DM, NCT01107886 | ||||
1,2차 임상종료점에서의 결과는 위약군과 유사하다. Saxagliptin 군이 심부전 발생은 27% 높았다. 급성/만성 췌장염에 대한 결과도 두 군이 유사하다. 심부전 발생율의 차이에도 불구하고, 허혈성 심혈관 질환 발생에 대한 saxagiptin 의 영향은 없다고 판단된다.
따라서 당뇨환자의 심혈관계 합병증 감소를 위해서는 혈당 강하가 입증된 saxagliptin 이 아닌 다른 치료법이 필요하다.
Alogliptin, EXAMINE
(Nesina, Takeda Pharmaceuticals)
Alogiptin 은 EXAMINE이란 연구로 다케다제약의 지원으로 시행되었다. 2형 당뇨환자이면서 최근 90일이내 급성관동맥질환을 일으킨 환자 5,380명을 대상으로 평균 18개월간 심혈관계 질환의 발병을 연구하였다.
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EXAMINE, Clinical end point | ||||
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주요end point |
placebo (n=2,679) |
Alogliptin (n=2,701) |
Alogiptin 군 대비 Hazard ratio (95% CI) |
P value |
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1차 end point |
316(11.8%) |
305(11.3%) |
0.96 |
0.32 |
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심혈관 질환으로 인한 사망 |
111(4.1%) |
89(3.3%) |
0.79 |
0.10 |
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심근경색 |
173(6.5%) |
187(6.9%) |
1.08 |
0.47 |
|
뇌졸중 |
65(1.2%) |
29(1.1%) |
0.91 |
0.71 |
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심혈관계 질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안정성 협심증으로 응급 관상동맥재개술 등 주요 2차 end point |
359(13.4%) |
344(12.7%) |
0.95 |
0.26 |
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기타 (1차 혹은 비치명적 발병 후 사망) | ||||
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사망 |
173(6.5%) |
153(5.7%) |
0.88 |
0.23 |
|
심혈관계 질환으로 인한 사망 |
130(4.9) |
112(4.1%) |
0.85 |
0.21 |
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Examination of cardiovascular outcomes with alogliptin versus standard of care in patients with Type 2 DM and acute coronary syndrome, NCT00968708 | ||||
이외 alogiptin 군의 당화혈색소가 유의하게 감소되었으며(36%, P<0.001), 저혈당, 암, 췌장염, 투석 시작 등은 위약군과 유사하였다.
Saxagliptin 과 같은 심부전 위험증가는 보이지 않았으나 임상결과가 5주전 자료를 분석한 것으로 사전지정되지 않은 결과에 대한 분석은 시행되기 전이다. (위약 대비 우월성이 20% 넘지 않아 임상 중단되었으며, 최종 임상자료는 2013.6.18 평가/측정됨)
위험하지 않다면 안전한가?
Saxagliptin 과 alogliptin 이 유의하게 당화혈색소를 감소시키고, 심혈관 질환에의 위험성이 없다 하더라도, DPP-4 저해제의 처방에 대한 논란은 남아있다. 심혈관계 질환에의 영향이 부족하고 심부전의 위험성이 증가하기 때문이다.
SAVOR-TIMI 53 의 공동 임상책임시험자인 Dr. Deepak Bhatt 는 질문한다. 위약보다 비열등(noninferior)하다면, 왜 약값과 기타 부작용 위험성을 무릅쓰고 처방해야 하는가?
2형 당뇨의 1차 치료제는 metformin 이다. 이후 2차 치료제/ 병용 약물로 DPP-4 저해제를 선택하기 위해서는 좀더 중장기의, 5년여의 임상 확인이 필요하다는 것이 EXAMINE 시험자 Dr. Williams White 의 논평이다.
미 FDA 의 허가 요구 자료
Saxagliptin 과 aligliptin 모두 미국 FDA의 요건에 따라 심혈관계 위험성에 대한 임상을 시행하였다. 최근 미 FDA 는 모든 신규 당뇨약에 대해 약물의 안전성을 입증할 자료로 요청하고 있다.
1999년 허가받은 rosiglitazone 의 경우, 2010년 심근경색과 심혈관계 원인으로 인한 사망률 증가로 그 처방에 제한을 받았다. 이번 여름 FDA 위원회에서 RECORD 임상결과를 근거로 처방 제한이 완화되어야 한다는 제안을 하였다.
Rosiglitazone, RECORD
Rosiglitazone 의 심혈관계 위험성에 대한 임상결과는 다음과 같다. 총 4,447 명의 2형당뇨 환자를 대상으로 평균 7.5년간 rosiglitazone, sulfonylurea, metformin 약물간 비교 임상한 결과이다.
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RECORD | |||
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RSG/met or RSG/SU (n=2220) |
Met/SU 투여군 (n=2227) |
Hazard ratio (95% CI) |
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1차 end point | |||
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심혈관계 질환으로 인한 사망이나 입원 |
321 |
323 |
0.99 |
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사망 |
139 |
160 |
0.86 |
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심혈관계 질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중 첫 발생 |
186 |
191 |
0.97 |
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심혈관계 질환으로 인한 사망 |
88 |
96 |
0.90 |
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심근경색(사망 포함) |
72 |
62 |
1.15 |
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뇌졸중(사망 포함) |
53 |
64 |
0.82 |
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Rosiglitazone Evaluation for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes, NCT00379769 | |||
위 임상시험은 전제적인 임상종료점에서 Hazard ratio 1.30 이하로 평가되었다.( Duke clinical research institute)
당뇨 치료의 목적
위 약물들은 2형 당뇨 치료제인 혈당강하제이다. 심혈관 질환 치료제가 아니다. 당뇨의 합병증이 심혈관 질환만 있는 것이 아니다. 심혈관계 질환을 포함한 다른 대혈관계, 말초혈관계 합병증의 예방을 위한 당뇨치료제가 필요한 것이다.
장기간의 대규모 당뇨임상 UKPDS 에서 metformin 과 설포닐우레아 약물은 식이요법과 운동조절군보다 당화혈색소를 1% 낮추었다. DPP-4 저해제는 0.3% 차이가 난다.
DPP-4 저해제의 심혈관계 위험성이 없다, 높지않다라는 주제로 많은 기사들이 의약관련 매체에 보도되었다. 그러나 실제 상세한 결과를 들여다보니 완벽한 안전성이 확보된 것은 아니었다. 모든 기사들의 근거자료를 일일이 확인할 수는 없다. 정치적으로만 언론의 중립이 필요한 것은 아니다.
[근거]
Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Benjamin M. Scirica, M.D., M.P.H., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., Eugene Braunwald, M.D., P. Gabriel Steg, M.D., Jaime Davidson, M.D., Boaz Hirshberg, M.D., Peter Ohman, M.D., Robert Frederich, M.D., Ph.D., Stephen D. Wiviott, M.D., Elaine B. Hoffman, Ph.D., Matthew A. Cavender, M.D., M.P.H., Jacob A. Udell, M.D., M.P.H., Nihar R. Desai, M.D., M.P.H., Ofri Mozenson, M.D., Darren K. McGuire, M.D., Kausik K. Ray, M.D., Lawrence A. Leiter, M.D., and Itamar Raz, M.D. for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators, New England Journal of Medicine September 2, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1307684
Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. William B. White, M.D., Christopher P. Cannon, M.D., Simon R. Heller, M.D., Steven E. Nissen, M.D., Richard M. Bergenstal, M.D., George L. Bakris, M.D., Alfonso T. Perez, M.D., Penny R. Fleck, M.B.A., Cyrus R. Mehta, Ph.D., Stuart Kupfer, M.D., Craig Wilson, Ph.D., William C. Cushman, M.D., and Faiez Zannad, M.D., Ph.D. for the EXAMINE Investigators. New England Journal of Medicine September 2, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1305889
Medscape Medical News, Saxagliptin, Alogliptin Neither help NOR Harm CV Risk in Diabetics. Michael O’Riordan, Sep 02, 2013
Medscape Medical News, New Diabetes Trials Reassure but Don't Guide Gliptin Use. Miriam E. Tucker, Sep 06, 2013