등록일2013-07-02
유전자에 따라
아스피린의 대장암 예방 효과가 다르다
대장암은 전세계 주요 사망 원인 암 중의 하나이며,
한국에서도 식생활의 서구화로 급격히 증가하고 있다.
2008년 기준, 약 123만명이 대장암으로 진단되었고,
같은 해, 60만명 이상이 이 질환으로 사망에 이르렀다.
특히 한국 남성의 대장암 발병률은 아시아 1위, 세계 4위로 나타났다.
[그림] 한국에서의 대장암 발병 건수가 크게 증가.
[그림] 2008년 기준 한국 남성의 대장암 발병률은 아시아 1위, 세계 4위.
아스피린의 대장암 위험 감소 효과
그동안 아스피린을 매일 복용하면
대장암 위험을 낮추는데 도움이 된다는 많은 연구결과가 보고되었다.
최근 이러한 아스피린의 대장암 위험 감소가
BRAF라고 하는 유전자의 변이에 따라 다르다는 연구결과가 나와
미국의학저널 JAMA 최신호에 발표되었다. (2013.06.26)
[그림] BRAF는 RAF kinase의 일종으로,
mitogen-activated protein kinase(MAPK) pathway의 중요한 regulator이다.
BRAF-MAPK 신호전달은 Prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2)
과활성화 및 PGE2 합성을 증가시키는데 중요한 역할을 한다.
아스피린은 PTGS2 억제로 항염 작용을 나타낸다.
정상 BRAF gene을 가진 경우
아스피린은 대장암 발병 위험율 27% 낮춰
2개의 대규모 코호트 연구로부터
127,000 여명의 자료를 확보하여 분석한 결과,
정기적으로 아스피린을 복용한 경우,
BRAF-wild-type 의 경우 대장암 발병의 위험을
27%까지 낮춰준다는 결과를 얻었다.
그러나 BRAF mutation gene을 가진 경우에는
이러한 효과가 전혀 나타나지 않았다.
|
|
Total |
P for hetero- geneity | ||
|
아스피린 비복용자 |
아스피린 정기적 복용자 | |||
|
BRAF-wild-type Cancer |
638 |
406 |
0.037 | |
|
|
나이 보정 |
1(기준) |
0.73(0.64-0.83) | |
|
|
다양한 변수 보정 |
1(기준) |
0.73(0.67-0.83) | |
|
BRAF-mutated Cancer |
96 |
86 | ||
|
|
나이 보정 |
1(기준) |
1.03(0.77-1.38) | |
|
|
다양한 변수 보정 |
1(기준) |
1.03(0.76-1.38) | |
[표] BRAF mutation 상태에 따른 아스피린 정기적 복용과 대장암 별병율
아스피린 복용량이 많고
복용기간 길수록 효과적
매주 복용하는 아스피린의 양이 많을수록
BRAF-wild-type cancer 위험이 최대 57% 더 낮은 것으로 나타났다.
|
|
주간 아스피린 복용량에 따른 위험율(95% CI) (325mg 정제 기준) |
P for Trend |
P for Heterogeneity | |||||
|
0 |
0.5-1.5 |
2-5 |
6-14 |
>14 |
|
| ||
|
BRAF-wild-type Cancer |
178 |
377 |
213 |
130 |
14 |
|
0.005 | |
|
|
나이 보정 |
1 |
1.05 |
0.86 |
0.69 |
0.43 |
<.001 | |
|
|
다양한 변수 보정 |
1 |
1.08 |
0.88 |
0.70 |
0.43 |
<.001 | |
|
BRAF-mutated Cancer |
29 |
70 |
34 |
35 |
8 |
| ||
|
|
나이 보정 |
1 |
0.92 |
0.70 |
0.96 |
1.13 |
.63 | |
|
|
다양한 변수 보정 |
1 |
0.97 |
0.73 |
0.99 |
1.20 |
.62 | |
[표] BRAF mutation 상태에 따른 주간 아스피린 복용량과 대장암 발병율
또한 아스피린을 복용 기간이 길수록
BRAF-wild-type cancer의 위험이 더 낮게 나타났다.
|
|
정기적 아스피린 복용 기간에 따른 위험율(95% CI) (복용 년수 기준) |
P for Trend |
P for Heterogeneity | ||||
|
0 |
1-5 |
6-10 |
>10 |
|
| ||
|
BRAF-wild-type Cancer |
352 |
234 |
242 |
216 |
|
0.17 | |
|
|
나이 보정 |
1 |
1.03 |
0.97 |
0.67 |
<.001 | |
|
|
다양한 변수 보정 |
1 |
1.03 |
0.98 |
0.66 |
<.001 | |
|
BRAF-mutated Cancer |
56 |
39 |
35 |
52 |
| ||
|
|
나이 보정 |
1 |
1.01 |
0.79 |
0.81 |
.36 | |
|
|
다양한 변수 보정 |
1 |
1.04 |
0.82 |
0.82 |
.37 | |
[표] BRAF mutation 상태에 따른 정기적 아스피린 복용 기간과 대장암 발병율
대장암으로 진단 후의 아스피린 복용과
BRAF mutation status 의 상관성은 통계학적 유의성이 없었다.
또한 전반적인 생존률에도 유의성은 없었다.
결과적으로 이번 연구에서 아스피린의 복용의 예방 효과는
tumor 발전 초기 단계에서는 BRAF 상태에 따라 달랐으나,
암 발병 후기에는 상관이 없는 것으로 나타났다.
아스피린의 암 예방 작용 기전
아스피린은 Prostaglandin-endoperoxide synthase 2(PTGS2)을
억제하여 항염작용을 나타낸다.
BRAF-MAPK의 신호전달은
PTGS2 과활성화 및 PGE2 합성을 증가시키는 데 중요한 작용을 한다.
따라서 아스피린은 BRAF wild type gene Cancer에서
PTGS2 활성화를 억제함으로써 함앙 작용을 나타내는 것으로 추측된다.
|
|
대장암 발생 위험율 |
P for Heterogeneity | ||
|
아스피린 비복용자 |
아스피린 정기적 복용자 |
| ||
|
PTGS2-negative cancer 발병 건수 |
211 |
170 |
0.013 | |
|
|
나이보정 |
1 |
0.96 | |
|
|
다양한 변수 보정 |
1 |
0.96 | |
|
PTGS2-positive cancer 발병 건수 |
419 |
234 | ||
|
|
나이보정 |
1 |
0.69 | |
|
|
다양한 변수 보정 |
1 |
0.69 | |
[표] PTGS2 상태에 따른 아스피린 정기적 복용과 대장암 발병률:
PTGS2-positive cancer에서 아스피린의 대장암 예방 효과가 나타난다.
반면, BRAF mutation 발암 세포는
BRAF-MAPK 신호전달의 내부 구조적 활성화가 유발되어
아스피린의 PTGS2 작용 억제를 통한 BRAF 작용을 억제할 수가 없어
항암 작용을 제대로 나타낼 수가 없다.
[그림] 약 10~15%의 대장암에서 BRAF mutation oncogene이 나타난다.
대장암 진단 후 아스피린 효과는
PIK3CA mutation이 영향
2012년 NEJM에 발표된 연구에 따르면,
대장암으로 진단 후 아스피린의 사용 효과는
PIK3CA gene의 mutation 상태에 큰 영향을 받는 것으로 나타났다.
연구 결과, PIK3CA gene이 mutation 된 경우
아스피린에 의한 생존 증가 가능성이 높은 것으로 나타났다.
(아래 그래프 참조)
[표] A와 C 그래프에서 PIK3CA 변이가 된 대장암의 경우
아스피린을 사용한 군에서 사망률이 감소하였다.
[그림] PIK3CA는 PI3K-AKT 신호체계에 속하며, 대장암을 포함한
많은 암에서 중요한 역할을 한다. 약 15~20%의 대장암에서 PIK3CA mutation이 나타난다.
따라서 아스피린의 대장암 위험 감소 효과는
BRAF 및 PIK3CA 변이 모두 가능성이 있는 것으로 보인다.
특히 대장암으로 발병하는 초기단계에서는
BRAF mutation 상태에 따라 아스피린의 대장암 예방 효과가 다르며,
대장암으로 진단된 후의 대장암 후기에는
PIK3CA mutation 상태에 따라 아스피린 효과가 다르게 나타난다.
[근거]
1. Aspirin Use and Risk of Colorectal Cancer Accroding to BRAF
Mutation Status. JAMA 2013;309(24):2563-2571
2. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation and colorectal-cancer
survival. N Engl J Med. 2012;367(17):1596-1606