등록일2013-05-23
인터페론 사용이 어려운 만성 C형 간염
유전자 2형 또는 3형 환자에 대한
신규 치료제
C형 간염 바이러스(HCV) 유전자 2형 또는 3형 감염 환자의
표준 치료 지침은
24주간 peginterferon과 ribavirin을 병용투여하는 것이다.
그러나, 인터페론 치료 시 부작용을 나타내는 환자도 있고
인터페론 치료 시 효과가 나타나지 않거나,
주사에 대한 두려움으로 인해
인터페론 투여를 꺼려하는 환자도 있다.
이러한 환자들을 위해 효과적인 치료법의 개발이 필요하다.
부작용과 약효의 문제로 인터페론을 투여하기 어려운
만성 C형 간염 바이러스(HCV) 유전자 2형 또는 3형 환자에 대해
경구 투여가 가능한 새로운 C형 간염 치료제인 sofosbuvir가
유효하다는 내용이
최근 'New England Journal of Medicine (NEJM)' 지에 발표되었다.
Sofosbuvir
Sofosbuvir는 HCV-특이적 NS5B 중합효소에 대한
억제제 (nucleotide polymerase inhibitor)로서,
대사에 의해 약효물질이 작용하는 경구용 프로드럭이다.
Sofosbuvir는 파마세트(Pharmasset)에서 개발하였고,
2011년에 길리어드(Gilead)에서 파마세트를 매입하면서 획득한
C형 간염치료제로서,
2013년 4월, 길리어드는 FDA에 신약 심사를 신청하였다.
[그림 1] Sofosbuvir의 구조
인터페론 사용이 어려운
만성 C형 간염 바이러스 유전자 2형 또는
3형 환자에 대한 임상 시험
인터페론 투여로 인한 부작용으로 투여를 중단한 환자와,
인터페론의 치료에 반응하지 않는 환자군 중
만성 C형 간염 바이러스(HCV) 유전자 2형 또는 3형에
감염된 환자를 대상으로 sofosbuvir와 ribavirin을 병용투여하여
유효성과 안전성을 확인하기 위한
POSITRON trial 및 FUSION study가 실시되었다.
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투여량 |
Sofosbuvir 400mg |
1일 1회 | |
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Ribavirin 1,000mg (<75kg) 1,200mg (≥75kg) |
1일 2회 | ||
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POSITION trial |
환자군 |
인터페론의 투여로 인한 부작용으로 인터페론 투여를 중단한 환자 | |
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12주 투여군 |
207명 -HCV genotype 2 : 53% -HCV genotype 3 : 47% | ||
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위약군 |
71명 -HCV genotype 2 : 48% -HCV genotype 3 : 52% | ||
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1차 평가 변수 |
12주 째 지속반응률 (SVR; sustained virologic response) | ||
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간경변 환자 |
16% 포함 | ||
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FUSION study |
환자군 |
인터페론의 치료에 반응하지 않는 환자 | |
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12주 투여군 |
103명 -HCV genotype 1 : 3% -HCV genotype 2 : 35% -HCV genotype 3 : 62% | ||
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16주 투여군 |
98명 -HCV genotype 1 : 3% -HCV genotype 2 : 33% -HCV genotype 3 : 64% | ||
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1차 평가 변수 |
12주 및 16주 째 지속반응률 (SVR; sustained virologic response) | ||
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간경변 환자 |
34% 포함 | ||
[표 1] POSITRON trial과 FUSION study의 임상 시험 디자인
유효성 : POSITRON trial
인터페론 투여를 중단한 환자를 대상으로 한 시험에서,
sofosbuvir와 ribavirin 투여군에 대한 12주 째 지속반응률은
HCV 유전자 2형 환자에서 93%,
HCV 유전자 3형 환자에서는 61% 이었으며,
위약군에서의 지속반응률은 0% 이었다.
HCV 유전자 2형 환자 중
간경변을 동반하거나, 동반하지 않은 환자의 지속반응률은 유사하였으나,
HCV 유전자 3형 환자 중,
간경변을 동반한 환자의 지속반응률은 21%로 매우 낮았다.
결과적으로,
HCV 유전자 3형 환자에 비하여 HCV 유전자 2형에 감염된 환자에서
지속반응률이 높은 결과를 보여주었으며,
HCV 유전자 3형에 감염된 환자 중 간경변이 있는 환자에서는
간경변이 없는 환자보다 지속반응률이 낮았다.
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유전자 2형 (n=109) |
유전자 3형 (n=98) |
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12주 투여 시 지속반응률 (SVR;%) |
101/109 (93%) |
60/98 (61%) |
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간경변 환자 (%) |
16/17 (94%) |
3/14 (21%) |
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간경변이 없는 환자 (%) |
85/92 (92%) |
57/84 (68%) |
[표 2] POSITRON trial에서 12주 투여군에 대한 지속반응률
Sofosbuvir와 ribavirin 동시 투여에 따른 HCV RNA level도 신속히 감소하였다.
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위약 (n=71) |
12주 투여군 (n=207) | |
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HCV RNA < 25 IU/mL -인원/총인원 (%) | |||
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치료기간 중 |
2주 |
0/70 |
186/205 (91) |
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4주 |
0/70 |
202/204 (99) | |
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12주 |
0/71 |
202/202 (100) | |
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치료 후 |
4주 |
0/68 |
172/207 (83) |
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12주 |
0/68 |
161/207 (78) | |
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치료 중 바이러스 돌파현상을 나타낸 환자 수 | |||
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- |
0 | |
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치료 종료 시 HCV RNA <25 IU/mL인 환자에서의 재발 -인원/총인원 (%) | |||
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치료 종료 환자 |
- |
40/201 (20) | |
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치료 종료하지 못한 환자 |
- |
2/4 (50) | |
[표 3] POSITRON trial에 따른 치료 중 및 치료 후의 반응
유효성 : FUSION study
인터페론 투여에 반응하지 않는 환자군에 대해서,
sofosbuvir와 ribavirin 투여군에 대한 12주 째 지속반응률은
HCV 유전자 2형 환자에서 86%,
HCV 유전자 3형 환자에서는 30% 이었다.
16주 째 지속반응률은
HCV 유전자 2형 환자에서 94%,
HCV 유전자 3형 환자에서는 62%로서,
16주간 투여한 시험군이 12주간 투여한 시험군에 비해
높은 지속반응률을 보였다.
따라서, 투여 기간이 길어지게 되면, 유효성도 증가하는 결과를 나타내었다.
일반적으로 HCV 유전자 2형, 3형 환자에서는
간경변을 동반하지 않은 환자에 비하여
간경변을 동반한 환자에서 낮은 지속반응률을 나타내었다.
그러나, HCV 유전자 3형 환자 중 16주 투여군에서는
간경변 동반 여부에 큰 차이가 있지 않았다.
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12주 투여군 (n=100) |
16주 투여군 (n=95) |
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HCV 유전자 2형 |
No cirrhosis |
25/26 (96.2%) |
23/23 (100.0%) |
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Cirrhosis |
6/10 (60.0%) |
7/9 (77.8%) | |
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HCV 유전자 3형 |
No cirrhosis |
14/38 (36.8%) |
25/40 (62.5%) |
|
Cirrhosis |
5/26 (19.2%) |
14/23 (60.9%) |
[표 4] FUSION study에서 12주 투여군과 16주 투여군에 대한 지속반응률
POSITRON trial에서와 같이, FUSION study에서도
sofosbuvir와 ribavirin 동시 투여에 따른 HCV RNA level은 신속히 감소였다.
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12주 투여군 (n=100) |
16주 투여군 (n=95) | ||
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HCV RNA < 25 IU/mL -인원/총인원 (%) | ||||
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치료기간 중 |
2주 |
81/100 (81) |
83/95 (87) | |
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4주 |
97/100 (97) |
93/95 (98) | ||
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12주 |
100/100 (100) |
95/95 (100) | ||
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치료 후 |
4주 |
56/100 (56) |
73/95 (77) | |
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12주 |
20/100 (50) |
69/95 (73) | ||
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치료 중 바이러스 돌파현상을 나타낸 환자 수 | ||||
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0 |
0 | ||
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치료 종료 시 HCV RNA < 25 IU/mL -인원/총인원 (%) | ||||
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치료 종료 환자 |
46/99 (46) |
26/95 (27) | ||
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치료 종료하지 못한 환자 |
1/1 (100) |
0 | ||
[표 5] FUSION study에 따른 치료 중 및 치료 후의 반응 결과
[그림 2] POSITRON trial 및 FUSION study에서의 지속반응률의 비율
안전성 : 위약 대비 낮은 중단 비율
POSITRON trial 및 FUSION study에서
부작용에 의한 시험약 투여 중단 비율은 1~2%로서 낮았으며,
POSITRON trial에서의 위약 투여군 중단 비율인 4%와 유사하였다.
그러나, 시험약 투여 시 ribavirin과 관련된 부작용으로서,
피로, 구역감, 두통, 불면증, 빈혈이 발생되었으며,
기타 부작용은 시험약 투여군과 위약 투여군에서 큰 차이는 없었다.
시험약을 16주 투여 환자와 12주 투여한 환자에서도
두 군간의 전반적인 안전성 패턴은 유사하였다.
간경변 환자에 대한 부작용과 임상 병리 검사 결과는
간경변이 없는 환자와 큰 차이가 없었다.
[표 6] POSITRON trial 및 FUSION study에서의 치료 중단, 부작용 및 혈액학적 이상에 대한 결과
결론 : HCV 유전자 2형 또는 3형 감염 시
유효성이 있는 sofosbuvir와 ribavirin 병용 투여
현재의 표준요법인 24주간의 peginterferon과 ribavirin 투여에도
지속반응율을 보이지 않는 HCV 유전자 2형, 3형 감염환자 및
interferon 사용 시 부작용을 나타내는 환자에 대해서는
효과적인 치료방법이 없다.
본 임상시험 결과에 따르면, HCV 유전자 2형 감염환자에 대해서는
12주간의 sofosbuvir와 ribavirin 투여가 효과적일 것으로 보인다.
그러나, HCV 유전자 3형 감염환자 중
간경변 환자나, 인터페론에 의해 반응을 보이지 않았던 환자에 대해서는
HCV 유전자 2형 감염환자에 비해 지속반응률이 낮다.
효과적일 것으로 보이며,
치료 기간을 단축시키기 위한 방법도 고려해야 할 것으로 보인다.
참고문헌)
Ira M. Jacobson, M.D., Stuart C. Gordon, M.D., Kris V. Kowdley M.D., et al. Sofosbuvir for Hepatitis C Genotype 2 or 3 in Patients without Treatment Options. N ENGL J MED 2013;368:1867-1877.