등록일2015-11-12
Nivolumab 신세포 암종에도 효과
면역항암제인 Nivolumab(상품명 Opdivo, BMS사)는 PD-1 저해제 계열 약물로서 흑색종(melanoma), 편평 비소세포성폐암(NSCLC)을 적응증으로 각각 2014년 9월, 2015년 3월에 FDA승인을 받은 약물이다. 지난 10월에는 ‘백금착체 항암제로 치료를 진행 중이거나 진행한 후에도 증상의 진행이 지속된 진행성(전이성) 비편평 비소세포성폐암(NSCLC)’도 적응증 추가를 승인 받았다.
그리고 이번에는 ‘신세포암(Renal-cell carcinoma)’을 적응증으로 한 nivolumab과 everolimus(상품명 Afinitor, Novartis사, mTOR 경로를 차단하는 표적치료제)의 단독 비교 임상 3상인 CheckMate 025의 연구결과가 NEJM에 2015년 11월 5일자로 발표되었다.
[그림 1] PD-1 blocking 항체인 Nivolumab의 작용 기전
많은 암세포들은 자신을 공격하는 T세포를 억제하기 위해 PD-L1 혹은 PD-L2을 세포 표면에 발현하고, 이것이 PD-1과 결합하여 PD-1 signaling과 관련된 T세포 ‘exhaustion’을 유도한다.이 PD-1 pathway를 이용하여 암세포들은 면역반응을 피한다.
Nivolumab은 PD-L1이 PD-1과 결합하는 것을 막음으로서 T세포가 작용할 수 있도록 하는 항 PD-1 단일클론 항체로, 면역력을 증강시켜 암세포를 이물질로 인식해 이를 제거하는 작용기전을 가지고 있다.
Nivolumab과 everolimus의 단독 비교 임상 3상
총 821명의 진행성 신세포암 환자를 대상으로 실험하였으며, 절반은 2주 마다 3mg/kg의 nivolumab을 정맥 투여하였고, 나머지 절반은 매일 10mg everolimus 정제를 복용하게 하였다.
주 평가변수(primary endpoint)는 전체 생존(overall survival) 이었으며, 부수적인 평가변수는 무진행 생존(progression-free survival), 객관적 반응율 (Objective Response Rate = ORR), 안전성(safety)이었다. 용량 수정은 everolimus만 이루어졌다.
Efficacy
[그림 2] 전체 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선
Nivolumab 투여군의 전체 생존 중앙값(median overall survival)은 25.0개월, Everolimus는 19.6개월이었다. 사망률도 44.6%와 52.3%로 nivolumab이 더 나은 결과를 보여주었다.
[그림 3] 무진행 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선
무진행 생존 중앙값(median progression-free survival)도 nivolumab이 4.6개월, everolimus가 4.4개월로 nivolumab이 우위를 나타내었다.
[표1] 항종양 효과 비교
객관적 반응률(ORR, 사전에 정의된 최소한의 기간동안, 사전에 정의된 양 이상의 종양 감소를 보인 환자의 비율)도 Nivolumab이 25%로 Everolimus의 5%보다 높았다. 완전반응(CR, 종양이 완전히 소실되는 것), 부분반응(PR, 종양의 크기가 30%이상 감소하는 것)도 Nivolumab이 더 나은 결과를 나타내었다.
*참고 CheckMate 025를 포함한, 최근 신장암에 대한 Phase 3 항암제 임상 결과.
Safety
[표 2] 10% 이상의 환자들에게서 보고된 주요 부작용 비교
부작용면에서도 Nivolumab은 Everolimus에 비하여 나은 결과를 보여주었다. 전체 부작용 비율은 각각 79%와 88%로 큰 차이가 있는 것은 아니었으나, Grade 3 or 4에서는 19%와 37%로 2배에 가까운 차이를 보여주었다.
Nivolumab의 주요 부작용은 피로(33%), 오심(14%), 가려움증(14%) 순이었고, everolimus는 피로(34%), 구내염(29%), 빈혈(24%) 순이었다.
Nivolumab 투여군에서는 시험약의 독성으로 인한 사망자가 발생하지 않았으나, everolimus에서는 2명이 사망하였다. (1명은 패혈성 쇼크, 1명은 급성 장허혈로 인하여 사망하였다.)
Checkmate 025 연구는 신세포암에 대하여 nivolumab이 everolimus와 비교했을 때 efficacy와 safety에서 모두 우위에 있다는 것을 보여 주었다.
흑색종, 폐암에 이어 아직까지 이렇다 할 치료제가 없는 신세포암까지 효과를 보여 준 nivolumab. 현재 임상이 진행중인 두경부암, 뇌종양, 간암, 췌장암, 전림선암 등에 대해서는 어떤 결과를 보여줄 지 기대된다.
[근거]
1. NEJM, November 5, 2015, 373;19 : 1803-1813
Nivolumab versus Everolimus in Advcanced Renal-Cell Carcinoma