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관상동맥경화 개선 신약은 실패인가?

 

[그림 1. Lipoprotein-associated phospholipase A₂와 관생동맥 질환]

 

Lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2) 효소 억제제의 관상동맥 심질환 환자 심혈관사고 위험 감소 입증에 실패한 대규모 제3상 결과가 The New England journal of medicine 최신호를 통해 발표되었다.

 

신규 기전 관상동맥 심질환 감소 약제

지방질 신진대사와 염증반응에 중요한 역할을 하는 PLA2s(Phospholipases A2)는 phospholipids로부터 지방산 체인의 가수분해를 촉진하는 효소이며 ①분비sPLA2(secretory sPLA2), ②사이토솔릭 cPLA2(cytosolic cPLA2), ③칼슘 단독 iPLA2 (calcium independent iPLA2), ④리포단백질 관련 Lp_PLA2(lipoprotein associated Lp-PLA2)와 같이 4개의 서브그룹으로 분류된다.

스타틴계 고지혈증약의 한계에 도전했던 신약 중 화이자의 토세트래핍(torcetrapib), 아스트라제네카와 아테로제닉스의 'AGI-1067', Anthera Pharmaceuticals의 바레스플라딥(varespladib)의 개발은 실패로 돌아갔고 유일하게 글락소스미스클라인의 다라플래딥(darapladib)만이 임상진행중이었으나 금번 임상 결과가 발표되었다.

 

[그림 2. Chemical Structure of Darapladib (SB-480848)]

 

Darapladib 내혈관 초음파 촬영 결과

2008년 발표 논문 ‘Effects of the Direct Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Inhibitor Darapladib on Human Coronary Atherosclerotic Plaque’의 임상 프로토콜은 그림 3.과 같다.

[그림 3. 내혈관 초음파 촬영 피험자 현황]

 

330명의 환자중 175명의 환자에게 darapladib 160mg/d를 12개월간 투여하여 동맥경화반 정도(IVUS 평가)와 hs-CRP를 측정한 연구 결과는 hs-CRP, LDL-C, 전체 동맥경화 양(volume)에는 영향이 없었지만, 동맥경화반의 괴사중심(necrotic core)의 양(volume)의 증가를 억제시켰다.

 

[그림 4. necrotic core volume 변화 비교]

 

[그림 5. clinical subgroups 별 necrotic core volume 비교]

 

당초 GSK는 내혈관 초음파 촬영 결과만으로 시판승인을 시도할 생각도 했었으나 미흡한 결과와 토세트래핍 3상 임상 시험의 중증 심혈관계 부작용으로 인하여 심혈관 사망률을 확인하는 대규모의 3상 임상 시험을 진행하였다.

 

Darapladib 관생동맥질환 임상시험

STABILITY (Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy)로 명명된 이중 맹검 임상시험에서는 15,828명 안정형 관상동맥질환 환자를 darapladib (160mg) 또는 위약을 하루 1회 투여하는 군으로 무작위 배정하여 2008년 12월부터 2010년 4월까지 39개국 663개 centers에서 진행되었다.

일차 평가기준은 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중이 발생할 때까지 걸린 시간이며 이차 평가기준은 일차 평가기준 외에 주요 관상동맥 사건(관상동맥질환에 의한 사망, 심근경색, 심근 허혈에 따른 응급 관상동맥 재개통술)과 전체 관상동맥 사건(관상동맥질환에 의한 사망, 심근경색, 불안정 협심증에 의한 입원, 모든 관상동맥 재개통술)이 포함되었다.

 

[그림 6. STABILITY 임상 프로토콜]

  

중앙값 3.7년의 추적관찰기간 동안 darapladib 군 환자 7,924명 중 769명(9.7%)과 위약군 환자 7,904명 중 819명(10.4%)에서 일차 평가기준이 발생하였다(darapladib 군에서 위험비, 0.94; 95% 신뢰구간[CI], 0.85-1.03; P=0.20). 일차 평가기준의 개별 요소 발생률이나 전체 사망률은 군간에 차이가 없었다. 이차 평가기준으로 Darapladib은 위약에 비해 주요 관상동맥 사건(9.3% vs. 10.3%; 위험비, 0.90; 95% CI, 0.82-1.00; P=0.045)과 전체 관상동맥 사건(14.6% vs. 16.1%; 위험비, 0.91; 95% CI, 0.84-0.98; P=0.02)의 발생률을 감소시켰다.

 

[그림 7. Darapladib 효과]

 

결과적으로 안정형 관상동맥질환 환자에서 darapladib은 일차 복합 평가기준인 심혈관 사건, 심근경색 또는 뇌졸중의 위험을 유의하게 감소시키지 못하였다.

 

[그림 8. Kaplan-Meier Curves for the Primary End Point]

 

Darapladib 고찰 및 앞으로의 길

본 임상 실패 결과에 대해 연구진은 Darapladib의 뇌졸중 예방 효과가 부족했음을 인정하면서도 피험자들이 병행해서 받은 치료(거의 모든 환자들은 스타틴 및 아스피린을 복용하였고 약 80%는 심장마비 및 뇌졸중 위험을 감소시키는 것으로 입증된 혈압약을 복용)가 높은 수준이었기 때문에 Darapladib의 효과가 가려졌을 수 있다고 설명했다. 또한 목표가 너무 높게 설정되어 효과를 확인하는데 영향을 미친 것 같다면서 2차 목표에서는 통계적으로 유의미하다고 볼 수는 없지만 심장마비 및 사망률을 낮추는 미세한 효과가 보였다고 설명했다.

Darapladib의 앞날은 급성 관상동맥증후군 환자를 대상으로 실시하고 있는 Stabilization of Plaques Using Darapladib? Thrombolysis in Myocardial Infarction 52 (SOLID-TIMI 52)연구 결과로 결정될 듯 하다.

 

[그림 9. SOLID-TIMI 52 임상 프로토콜]

 

[참조문헌]

1) Darapladib for Preventing Ischemic Events in Stable Coronary Heart Disease. N ENGL J MED. March 30, 2014 (Funded by GlaxoSmithKline; STABILITY ClinicalTrials.gov number, NCT00799903)

2) Effects of the Direct Lipoprotein-Associated Phospholipase

A2 Inhibitor Darapladib on Human Coronary Atherosclerotic Plaque. Circulation. 2008;118:1172-1182