등록일2014-04-10
비만환자의 위절제술 후 체중감소와 장내 대사 변화와의 연관성
현재 비만을 치료할 수 있는 가장 효과적인 방법은 무엇일까?
현재까지는 단순히 약물 치료나 생활습관의 변화만으로는 비만에서 벗어나기 쉽지 않으며, 가장 효과적인 것은 수술적인 방법으로 알려져 있다. 비만대사 수술(bariatric surgery)로 체중 감량이 된 대부분의 환자들이 몇 년 동안 감량된 체중을 그대로 유지하였다는 연구 결과가 있으며, 이것은 또한 2형 당뇨와 같은 동반 질환의 개선과도 연관되어 있다. 그럼에도 수술은 비만으로 고통 받고 있는 환자들에게 매력적인 치료방법은 아니기 때문에 체중감량과 다른 대사적 개선과 연관이 있는 분자생물학적 기전을 찾아내는 것이 필요하다.
일반적인 비만수술에는 위의 약 80%를 절제하는 위소매절제술(vertical sleeve gastrectomy-VSG)과 위를 절제하면서 음식물을 소장으로 우회시키는 르와이 위우회술(Roux-en-Y gastric bypass-RYGB)이 있으며 이러한 수술을 통해 위 내에 음식물이 머무를 공간이 줄어들어 체내로 흡수되는 양을 줄여주기 때문에 체중과 지방량이 감소되는 것으로 알려져 있다.
그림1] Sleeve Gastrectomy(왼쪽)와 Roux-en-Y Gastric Bypass(오른쪽)
하지만 최근 이런 비만대사 수술 후에 체중감량을 보여주는 주요 원인이 위의 절제로 인한 흡수감소 때문이 아니라는 연구결과가 2014년 3월 Nature online edition 에 발표되어 소개하고자 한다.
FXR과 담즙산 및 대사변화, 장내 미생물과의 연관성 가정
이 연구에서는 RYGB와 VSG 시술이 모두 사람과 마우스에서 혈중 총 담즙산을 증가시키며, 이 담즙산은 여러 가지 대사 과정을 조절하는 Nuclear receptor FXR(farsenoid-X receptor)이라는 신호 분자에 결합할 수 있다는 기존 연구 결과들을 근거로 FXR에 의한 신호 전달이 담즙산의 항상성과 수술 후 대사 변화, 장내 미생물과 연관이 있을 것이라 연관이 있을 것이라 가정하였다.
FXR는 체중감량과 연관성이 있다
FXR 수용체를 제거한 (knockout-KO) 마우스와 일반 (wild type-WT) 마우스 모델을 만들고 10주 동안 고지방식이로 비만 상태로 만든 후(그림 2a,b) 각 모델에 VSG 또는 sham 수술(절개로 인한 영향을 최소화 하기 위해 시행하는 가짜 수술)시행하였다. Sham 수술과 대비하여 WT와 KO마우스는 상대적으로 체중이 감량되었으나 WT-VSG 마우스는 시험 기간 동안 체중감량을 유지하였고, KO-VSG 마우스는 체중이 다시 증가하였으며 5주 안에 sham 수술한 마우스 모델과 차이를 보이지 않았다. (그림2c,d)
그림 2] VSG 체중감량 유지에 관여하는 FXR
FXR는 식욕 항진과의 연관성이 있다
또한 VSG 시술 후에 WT 마우스는 3주까지 고지방식이량이
유의하게 줄어든 반면, KO 마우스는 1주 만에 이상식욕항진을 보였으며 수술 후 4주부터는 오히려 sham 수술 마우스보다 음식을 더 많이 섭취하였다(그림3). 이를 통해 FXR 신호전달은 위 절제 수술 후 칼로리 제한으로 인하여 식욕항진을 줄이는 역할이 있음을 알 수 있었다.
[그림3] VSG 후 식이변화에 관여하는 FXR
FXR는 당내성과의 연관성이 있다
이외에 FXR은 당내성(glucose tolerance) 개선에도 관여하는 것으로 나타났다. VSG 시술 후 공복상태의 마우스에 kg당 dextrose 1g을 복강 내로 부여하였을 때 WT 마우스에서는 공복 혈당이 20% 감소하였으나 KO마우스에서는 오히려 24% 증가하였고(그림4a), glucose AUC 또한 WT 마우스에서는 sham 수술 모델에 비해 35% 감소하였으나 KO마우스에서는 변화가 없었다. (그림4b,c)
[그림4] 당내성 개선에 관여하는 FXR
담즙산의 조성을 변화시키는 장내 균총
마지막으로 장내 균총이 활성화 되었을 때 담즙산 조성을 변화시키고 이로 인해 FXR 신호가 활성화 된다는 기존 연구결과를 근거로 VSG후 FXR 결핍 유무에 따라 장내 균총의 변화를 측정하였다. 여러 장내 균총 중 Roseburia는 WT-sham 수술 시 보다 WT-VSG에서 12배 증가하였으나 KO 모델에서는 WT-sham과 유사한 양을 나타내었으며 장내 Roseburia 양이 많을수록 혈중 내 glucose는 감소하였다. (그림 5)
[그림5] VSG와 FXR 유무에 따른 Roseburia의 변화
장내 균총은 장내로 들어온 음식물을 지방산 형태로 만들어내며 이로 인해 체내 대사에 영향을 줄 수 있다. 특히 단쇄지방산(short chain fatty acid-SCFA)이 영향을 주므로 맹장 내에서 생성되는 SCFA를 측정하였다.
맹장 내 유기산 중 80%는 SCFA인 acetate이고 VSG 시술 후 가장 많이 증가한 것은 lactate 였다.
SCFA는 용해성 섬유소가 장내 미생물에 의해 발효되어 생기며 약으로 투여될 수도 있다. De Vadder F 의 최근 연구 결과에 따르면 SCFA 중 하나인 Propionate의 하위 대사체들은 체내에서 TCA cycle을 통해 소장에서 포도당 합성에 사용된다. 장에서의 당신생(Intestinal gluconeogenesis)에 의해 생긴 포도당이 간문맥 내에서 포도당수용체에 의해서 감지되며 이 신호는 말초신경을 통해 뇌로 전달되어 음식물의 섭취와 당 대사에 있어 이로운 효과를 나타내었다.
VSG 시술 시 FXR의 신호 전달 역할은 중요하다
이 연구 결과들은 VSG 시술 후 위의 절제를 통한 크기 변화만으로 체중감소나 2형 당뇨 개선이 나타나는 것이 아님을 보여주었다. FXR Knockout 마우스 모델과의 비교를 통해 FXR 신호전달이 분자적 기전으로서 장내 균총을 변화시키고 대사적 개선을 나타내는 것을 확인하였다. 장내 균총을 변화시킬 수 있는 약제가 향후 당뇨 및 비만 치료제로서 활용될 가능성이 있음을 의미하므로 주목할 만하다.
또한 이 연구를 통해 당뇨치료제 이면서 식욕억제, 체중감소 효과를 보이는 메트포르민의 비밀은 대장에서 많이 발생하는 lactate 때문이라는 가설이 탄력을 받게 되었다. 한올바이오파마는 현재 메트포르민아세트산염을 주성분으로 하는 제품을 비만적응증으로 연구자 임상 중에 있으며 메트포르민은 대장에서 lactate를 생성 하여 식욕 저하에 기여하고, 제제안정화를 위해 사용된 염산 대신 사용된 acetate는 체내 대사에 영향을 주어 체중감소효과를 상승시킬 것으로 기대된다.
[근거문헌]
1. Ryan KK et al. FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy. Nature 2014 Mar 26. doi: 10.1038/nature13135.
2. De Vadder F et al. Microbiota-Generated Metabolites Promote Metabolic Benefits via Gut-Brain Neural Circuits.Cell. 2014 Jan 16; 156(1-2):84-96. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.016. Epub 2014 Jan 9.