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암세포는 박테리아와 함께 진화 중

암세포는 박테리아 유전자를 전달 받으며 진화한다는 사실이 PLOS Computational Biology 최신호를 통하여 발표되었다.

메릴랜드 의대 게놈 과학연구소 (University of Maryland School of Medicine`s Institute for Genome Sciences)가 수행한 연구로 암세포에 박테리아 유전자가 다량 포함되어 있다는 사실이 밝혀졌으며 이는 박테리아에서 암세포로 DNA가 전달된다는 증거이다. 따라서 박테리아의 DNA 통합은 DNA 손상과 관련된 여러 질환(예. 암)에 모종의 역할을 하는 것으로 확인된다.

 

유전정보 해독 및 분석 기술

생물체가 관여된 모든 곳에는 세포 내에 암호화 되어 있는 유전물질이 있으며 이를 해독하고 분석하는 것은 생물체 연구에 있어서 기본적 자료를 제공하고 있다. 이러한 유전정보 해독 및 분석 기술은 꾸준히 개발되어 왔다.

제 1세대 염기서열 분석방법인 생거 시퀀싱 기술(Sanger sequencing)은 1977년에 개발되었으나 인간 유전체 해독에 13년이라는 시간과 약 30억달러라는 비용이 소요되었다. 제 2세대 염기서열 분석 방법인 대규모 병렬형 시퀀싱 기술(massively parallel sequencing)은 DNA 조각들을 수천 수백만개의 나노 크기의 분리된 공간에 넣고 이로부터 증폭되어 나오는 대량의 신호들을 한꺼번에 읽는 방법으로 2005년 454 Life Sciences(Roche 2007년 인수)에서 출시되었다. 그 이후 2006년 Solexa(Illumina사 2007년 인수)사가 Genome Analyzer를, 2007년에는 Applied Biosystems(Life Technologics로 통합)사가 SOLID system을 출시하였다. 현제 제 3세대 염기서열 분석방법은 Cloning, PCR없이 나노 스케일에서 분석 대상 DNA분자를 읽는 단분자 염기서열 분석기가 개발되었다.

 

암세포에서 발견되는 바이러스 DNA

잘 알려져 있다 싶이 HPV(Human Papillomavirus. 유두종　바이러스) 감염은 자궁　경부암의 가장 중요한 위험인자이며, 자궁　경부암의 99% 이상에서 HPV DNA를 발견할 수 있다.

그림1. The mechanism of carcinogenesis, regardless of the HPV type, involves the up-regulation of E6 and E7 HPV gene products

*** HPV는 8kb double-stranded DNA 바이러스로 100여개의 유전형이 있으며, 이 중 HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66형 등 13개의 유전형이 고 위험군이며 특히 HPV 16, 18에 의한 자궁 경부암은 전체 암의 약 70%를 차지한다.

기존에 알려진 Hela cell에서 HPV DNA통합을 조사한 결과, 기존 PathSeq에서는 25,879 HPV read가 관찰 되었고 본 실험계에서는 28,368read로 유사한 값을 보였다.

 

본 실험을 통하여 박테리아 DNA 통합을 조사하였다.

그림2. Identification of HPV Integration into the HeLA genome

Red: HPV genome, Blue: hg19에 의한 HeLa cell genome represented, purple: human genome, Pink: HPV E6,E7 gene

 

LGT (Lateral gene transfer: 수평적 유전자 이동)을 통한 박테리아 DNA 편입

인체 게놈 프로젝트 (Human Genome Project), 1000여 종 게놈 프로젝트 (1,000 Genomes Project) 및 암 게놈 아틀라스 (TCGA: The Cancer Genome Atlas)에서 입수한 게놈 서열 데이터를 분석한 결과 암세포에서 박테리아 DNA 통합을 확인하였으며 이는 RNA intermediate를 통해 일어난다.

**LGT: 무성생식 생물체 간에 일어나는 유전적 물질의 전달

세균의 경우 지속적으로 가지고 있던 유전자를 잃어버리고 또 다른 세균으로부터 새로운 유전자를 받아들이는 능력을 가진다.

그림 3을 보면, 박테리아 DNA 통합은 정상세포에서는 대부분 관찰되지 않았으나 암세포에서는 상당한 수의 통합이 관찰되었다.

그림3. Distribution of rads supporting bacterial DNA integration into normal and cancer genomes (Pink: tumor genomes, Green: normal genomes)

암세포에서 발견된 박테리아 DNA 통합

암 게놈 아틀라스 시료의 63.5%가 Cancer였으며, Cancer sample의 99.9%에서 박테리아 DNA 통합(infection)이 관찰되었다.

또한, Cancer type에 따라 다른 차이를 보였으며, 급성 골수성 백혈병 (LAML: Acute myeloid leukemia), 위암 (STAD: Stomach adenocarcinoma), 침윤성 유방암 (BRCA: Breast invasive cancer)등에서 높은 박테리아 DNA 통합이 관찰되었다.

표1. Tumor type에 따른 TCGA 분석 결과

 

급성 골수성 백혈병(LAML)

급성 골수성 백혈병은 Cancer type 중 가장 많은 박테리아 DNA 편입을 보였다.

표 2를 보면 LAML microbiome 유래는 rRNA 68%, CDS 32% 이나 LAML LGT는 rRNA가 99%였다. DNA보다 RNA에서 박테리아 DNA 통합이 빈번함을 확인할 수 있었다.

또한, Human nuclear genome (48,874 read / 2.86Gbp) 보다 mitochondrial genome (41,852 read / 16.6Kbp)에서 빈번하게 일어 난다. Mitochondrial genome 안에 10,085 unique read start site가 일정하게 있다. 이는 박테리아 DNA 통합이 우선적으로 mitochondria rRNA안에 통합된다는 점에서 중요하다.

표2. Genomic features from which LGT originates

 

암세포는 박테리아 DNA를 받아들인다

박테리아 DNA 통합은 정상세포보다는 암세포에, DNA보다는 RNA에, Nuclear genome보다는 미토콘드리아 genome에 영향을 줌을 확인할 수 있었다. 세포 성장에 중요한 역할을 하는 미토콘드리아의 genome에서 mutation 축적이 일어나면 암 발병과 상관관계를 가진다.

따라서, 이러한 박테리아 DNA 통합의 특징은 미토콘드리아에 신규한 mutation 환경을 제공하여 tumor로 변환에 영향을 미칠 수 있다.

 

[근거]

Bacteria-Human Somatic Cell Lateral Gene Transfer Is Enriched in Cancer Samples. PLoS Comput Biol 9(6): e1003107. 2013

http://www.ploscompbiol.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pcbi.1003107;jsessionid=F8043E77536771049112BDAF9E76B5F3