등록일2014-06-26
메트포르민: 당뇨병 치료 최선의 선택,
전당뇨 치료효과 15년 이후에도 지속!!
메트포르민은 수세기 동안 유럽에서 전통적 당뇨약으로 사용된 식물 Galega officinalis에서
유래한 합성물질로서, 1950년 Stern 등에 의해 임상적으로 유용성이 처음으로 입증되었다.
다른 당뇨약과 비교하여 우수한 약효, 안전성 프로파일, 심혈관과 대사 질환에서의 좋은 영향 때문에 메트포르민은 제 2형 당뇨병 환자에 1차 선택 약물로 선정 되어 사용되고 있다.
전당뇨(pre-diabets)에서 효과
2000년 전세계 당뇨병 환자는 171 million 명이고 2030년까지 2배로 늘어날 것으로
예상된다. 이러한 증가의 주요한 원인으로는 비만을 유도하는 서구적인 생활습관으로
알려져 있다.
전당뇨의 진단은 표 1과 같이 혈당 테스트를 통해 이루어진다.
전당뇨의 기준은 공복혈당(FPG) 가 100~125 mg/dL, 또는 OGTT(oral glucose tolerance) 테스트 결과가 140~199, 또는 A1C 테스트 결과가 5.7~6.4 인 경우에 해당한다.
Category FPG(mg/dL) or IGF(2h 75g OGTT) or A1C Normal <100 <140 <5.7 Prediabete 100~125 140-199 5.7-6.4 Diabetes >126** >200 >6.5
** On 2 separate occasions
[표 1] 전당뇨와 당뇨 진단 기준
전당뇨 환자의 경우, 일반적으로 적어도 7%의 체중 감소와 일주일에 150분 이상의
운동에 의해 관리하도록 하며 식습관 개선 등의 생활요법을 실시하도록 한다.
특히 체질량 지수(body mass index, BMI)가 ≥35 kg/m2인 비만환자나 60세 이하(가장 효과적인 경우는 25~44세)인 경우, 메트포르민의 약물복용을 고려하게 된다.
내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT)와 공복혈당장애(impaired fasting glucose, IFG)가 제2형 당뇨로 발전할 위험성이 높은 것으로 알려져 있는데
메트포르민이 이러한 장애를 가진 사람들에게 사용시 당뇨 유발율이 낮아짐이
여러 임상 연구를 통해 확인되었다(표 2).
예를 들어 미국에서 3년간 진행된 DPP(Diabetes Prevention Program) 임상에서
내당능장애 환자가 메트포르민에 의해 당뇨 유발률이 31% 감소하였고, 서구화 생활습관 개선시 58%까지 뚜렷하게 감소됨이 확인되었다.
[표 2] 내당능장애 환자의 당뇨 억제에 있어 메트포르민의 효과
또한 최근 DPP study 3년, 10년 결과에 이어 15년까지 장기 관찰한 연구결과가
미국당뇨병학회(ADA)에서 2014년 6월에 발표되었다(표 3).
15년 관찰결과 메트포르민 치료를 받은 고위험군 환자의 당뇨병 발생률은
위약군에 비해 18% 낮았다. 이는 3년 관찰결과인 31% 감소 효과와는 차이를
보이지만 10년 관찰결과인 18%는 그대로 유지되는 결과이다.
이번 발표를 통해 메트포르민이 장기간 안전하게 당뇨병 고위험군에 적용할 수 있는
안전한 예방 약물임이 증명되어 추후 당뇨 예방을 위한 적용이 가속화될 것으로 보인다.
DPP study 3 year result1 DPPOS study 10 year result2 DPP study 15 year result3 Reduction in new T2D with the intensive lifestyle intervention compared with controls 58% 34% 27% Reduction in new T2D with metformin compared with controls 31% 18% 18%
[표 3] 메트포르민의 장기사용에 따른 당뇨 예방 효과
성인 당뇨 1차 치료제 메트포르민
최근 미국과 유럽 당뇨병 협회와 미국임상내분비학회에서 발표한 가이드라인에 의하면 제2형 당뇨병 환자 치료를 위한 first-line 약물로서 메트포르민을 추천하고 있다.
메트포르민의 혈당 저하 효과, 저렴한 가격, 일반적으로 적은 부작용, 체중증가가 없는 것 때문에 1차 치료제로서 권고하고 있는 것이다.
메트포르민의 first-line position은 영국에서 수행된 임상 연구(UKPDS)에서 더욱
확고히 되었는데 약물 치료군에서 당뇨 관련 endpoint는 32%, 당뇨관련 치사는 42%,
전체 치사율은 36% 감소시키는 것으로 확인되었다.
UKPDS 임상에서 메트포르민은 2형 당뇨를 갖는 비만환자에서 혈당 수치 조절에 있어 sulfonylurea과 유사하게 효과적임이 확인되었다.
메트포르민의 병용요법
단일 치료제로서 혈당강하제가 처음에는 효과적이나 대부분 이후에 증세가 악화되어
2차 약제가 필요하게 된다. 메트포르민 monotherapy가 실패하는 경우 2차 약제가
명확히 정해지지는 않았다.
다양한 noninsulin antidiabetic 약물들이 메트포르민과 병용투여시 당화혈색소(HbA1c) 감소 효과는 있지만 체중 증가와 저혈당증 위험성이 다양하게 나타나는 것으로 확인되었다.
기존에 실시된 27개의 임상을 분석 결과 thiazolidinediones, sulfonylureas, glinides는 체중증가를 나타내고, GLP-1 analogs, glucosidase 저해제, DPP-4 저해제는 체중감소나 체중 변화가 없는 것으로 나타났다. 또한 Sulfonylureas와 glinides는 저혈당증 위험을 높였다. Sulfonylureas와 alphaglucosidase 저해제의 병용투여는 당화혈색소 저하에 있어서는 유사한 효과를 나타냈다.
메트포르민과 sulfonylureas
메트포르민과 sulfonylureas(SU)의 병용투여는 당화혈색소 저하에 있어 각 약물을
투여한 것에 비해 0.8~1.5% 효과가 더 좋은 것으로 확인되었다.
또한 전체 치사율 감소와도 관련있는 것으로 알려져 있다.
메트포르민과 insulin
인슐린 처방에 메트포르민을 추가하면 혈당 조절 개선과 저혈당 유발이 낮아져 인슐린 처방 용량이 15~25% 낮아진다는 연구결과가 있다.
또한 추가로 이 병용요법은 제 1형 당뇨에서도 인슐린 용량과 당화혈색소를 감소시키는 효과가 있는 것으로 보고되었다.
메트포르민과 thiazolinediones
메트포르민과 로시글리타존(Rosiglitazone, 제품명: 아반디아)을 병용투여한 임상결과, 당화혈색소가 뚜렷이 감소하며 인슐린 감수성(sensitivity)을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
그러나 당뇨 유발율을 낮춤에도 불구하고 메트포르민-로시글리타존의 낮은 용량 투여에서 인슐린 저항성의 개선은 없었다.
그외 장기간 실시된 ADOPT(A Diabetes Outcome Progression Trial) 임상에서 로시글리타존은 메트포르민과 병용투여시 체중증가, 부종, 혈당 조절의 지속성과
연관 있는 것으로 밝혀졌다.
메트포르민과 glifozins
다파글리플로진(Dapagliflozin, 제품명: 포시가)은 단독 또는 메트포르민과 병용투여에서 2형 당뇨환자의 고혈당을 낮추는 효과를 보였다. 병용투여에 대한 안전성과 유효성 검증을 위해 추가적인 임상 연구가 현재 진행중에 있다.
메트포르민과 glycosidase 저해제
아카보스(acarbose)는 메트포르민의 생체이용율을 낮추지만 병용투여시 당화혈색소 수치는 0.8~1.0% 감소효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
메트포르민과 incretin-based therapies
DPP-4 저해제는 소장내 인슐린 촉진물질인 인크레틴 효소인 GLP-1을 활성상태로
유지함으로서 결과적으로 인슐린 분비가 촉진된다.
이러한 작용은 인슐린 민감성을 증가시키고 간내 글루코스 생성을 감소하는
메트포르민 기능의 보조 역할로 작용되기 때문에 병용투여시 혈당 조절에 효과가 있다. 메트프로민은 또한 GLP-1을 증가시키는 것으로 보여 DPP-4를 직접 저해하거나 GLP-1 분비를 촉진하는 기능도 가능할 것으로 보인다.
또한 삭사글립틴(saxagliptin) 2.5, 5, 10mg을 메트포르민과 병용투여한 임상연구결과, 당화혈색소를 메트포르민 단독 투여군에 비해 각각 0.59, 0.69, 0.58% 더 감소시킨 것으로 나타났다.
그외 다양한 increin-based therapy의 임상 연구들에서 메트포르민 병용 요법의 효과가 증명되었다.
메트포르민과 임신
메트포르민은 태반을 통과할 수 있어 임신중에 산모와 태아 모두에서 부작용 우려로 인해 임신중 사용에 제한되어있으나 이 문제는 여전히 논란이 있다.
메트포르민 단독 또는 sulfonylureas 병용 투여한 2명의 임신 여성에서 태아 사망이나 선천적 기형은 발견되지 않았다. 인슐린과 메트포르민을 비교한 Metformin in Gestational Diabetes(MiG) trial 임상에서는 태아 관련한 증상에서 두 물질간 차이는 없었고 다만 메트포르민의 경우 조산은 좀더 많고 체중 증가는 덜 한것으로 나타났다. 이러한 결과는 다른 임상에서도 유사한 경향이었다.
아이의 비만과 대사성 증상의 메트포르민 영향을 알기 위해서는 좀더 장기간의 연구가 필요하다.
어린이와 청소년기의 메트포르민 사용
어린이와 청소년기에 제2형 당뇨의 발생율이 눈에 띄게 증가하는 추세에 있다.
1990년 전에는 소아 환자는 거의 없었으나 1999년까지 8~45% 발생율이 증가된 것으로 보고되었다.
2형 당뇨를 가진 어린 환자에 메트포르민을 투여한 결과, 식후 혈당, 당화혈색소, 몸무게, 총 콜레스테롤 수치가 모두 감소하였고 반면 복통, 설사 구토 두통의 부작용은 매우 자주 일어난 것으로 확인되었다.
제 1형 당뇨를 가진 청소년들에 인슐린과 병용하여 메트포르민을 투여시 인슐린 용량, 당화혈색소, 몸무게, 총 콜레스테롤 수치에서 모두 효과가 있다는 연구 보고도 있다.
인슐린저항성, 비알코올 지방간의 비만 어린이, 청소년
어린이와 청소년기의 비만은 인슐린 저항성을 높여 내당능장애, 2형 당뇨, 고혈압, 이상지질혈증 유발을 촉진하는 것으로 알려져 있다.
또한 인슐린 저항성이 깊어지고 체중이 증가하는 경우 비알콜성 지방간 질환도 증가된다.
이러한 경우 운동과 식이 조절에 의해 체중을 감소하면 질환 개선 효과가 뚜렷하게 나타난다.
메트포르민의 경우 체중감소, 인슐린 민감성 증가, 내장지방 감소 효과가 있는 것으로
알려져 있어 임상적인 증거가 아직 불충분함에도 불구하고 고인슐린혈증의 비만인
어린이들에 그 사용이 증가되고 있는 추세이다.
메트포르민의 혈관 보호 효과
당뇨환자들은 심혈관 질환 특히 관상동맥 심장질환의 위험이 3배 더 높은 것으로 알려져 있다. 혈관보호에 있어 메트포르민의 효과를 관찰한 여러 임상 사례들이 있으며
혈당 조절에 의한 효과에서 예상되었던 것보다 대혈관 질환 예방에 좀더 효과가 큰 것으로 확인되었다.
표 4에 제시된 다양한 임상 결과들 중에서 메트포르민의 대규모 임상중 하나인 UKPDS에서는 총 사망률, 당뇨관련 사망률, 당요 관련 주요 증상들에서 모두 유의적인 감소 효과를 나타냈다.
또한 그외 임상들에서도 심혈관 보호효과가 있는 것으로 확인되었다.
메트포르민과 심부전
당뇨환자에서 상기 심기능부전(cardiac heart failure, CHF)의 발병 위험은 일반인에 2배에 달한다. 메트포르민은 뚜렷한 효과에도 불구하고 젖산혈증(lactic acidosis)에 대한 유발 가능성 때문에 심부전 환자에는 금기되어 왔다.
미국 FDA는 여전히 이 환자들에 대한 메트포르민 사용이 유려되고 있음에도 불구하고 금기사항에서 심부전을 제외하였다.
임상 결과들의 최근 리뷰에서 상기 심기능부전이 메트포르민의 금기사항에서 제외되어야 하며 오히려 상기 심기능부전의 발생과 사망률을 감소시킨 것으로 확인되었는데 이러한 보호 효과는 심장 섬유증 감소와 AMPK 활성 때문일 수 있다.
혈당 조절 외 효과
UKPDS 임상에서 대혈관 증상에서 개선효과는 없었으나 미세혈관 증상에서는 좋은 효과가 나타났고, 결과적으로 과체중 환자에서 심혈관질환 위험은 감소시킨 것으로 보여 단순한 혈당 조절 효과 외에 추가적인 효과가 있는 것으로 생각된다.
염증반응에서의 효과
메트포르민은 PI3K-AkT pathway를 blocking 하여 NF-kB를 직접적으로 저해함에 따라 염증 반응 저해제로서 작용할 수 있다. 이러한 효과는 심혈관질환 감소 효과를 일부 설명하기는 하지만 이 작용만으로 이해되지는 않는다.
산화스트레스에서의 효과
산화스트레스(oxidative stress)는 염증, ischaemia-reperfusion injury, 당뇨, 죽상동맥경화증, 신경퇴화, 종양 형성 같은 여러 증상들에 관여된다.
메트포르민의 항산화 성질은 완전히 이해된 것은 아니지만 미토콘드리아 호흡을 저해함으로서 활성산소를 낮추고 후기당화산물(advanced glycosylation end product, AGE)을 감소시키는 것으로 밝혀졌고, 또한 항산화 방어 시스템의 몇몇 성분들(uncoupled proteins2 등)에 좋은 영향을 주는 것으로 확인되었다.
메트포르민은 ATP를 낮추고 AMPK 의존적 catabolic pathway를 활성화시키는 미토콘드리아 complex I을 저해하는 것으로 설명되기도 한다.
Endotherial 기능에서의 효과
제2형 당뇨는 혈관운동 긴장(vasomotor tone), 백혈구 부착(leucocyte adhesion), 지혈(hemostasis), 섬유소용해(fibrinolysis)의 조절에 영향을 주는 endothelial 기능 손상과 관련이 있다.
Endothelial 기능에 있어서 메트포르민의 영향은 아직 명확하지 않다.
Mather 등은 endothelial 의존적인 혈류에 메트포르민이 영향이 없다는 논문을 발표한 반면, Vitale 등은 반대로 유의적인 효과가 있다는 결과를 발표하였다.
따라서 향후 추가적인 연구가 필요한 실정이다.
메트포르민과 신경보호
알츠하이머는 가장 잘 알려진 신경 퇴행성 질환 중 하나로서 제 5형당뇨로 표현되기도 한다. 이 질환은 손상된 인슐린 작용과 신경 인슐린 저항성으로 아밀로이드 올리고머의 생성과 축적이 이루어지는 당뇨의 brain specific form이다.
인간의 뇌는 산화 metabolism은 증가되어 있고 항산화 효소 레벨은 낮아
산화 스트레스에 취약한 것으로 알려져 있다.
산화 스트레스는 다양한 신경질환들에 관련되는데 미토콘드리아 기능 이상시 산화스트레스가 발생되고 permeability transiton pore(PTP)가 생성되어 apoptotic 단백질이 release 되어 세포 사멸을 유도하게 된다.
메트포르민의 경우, 이 PTP opening을 막아주어 세포 사멸을 방지하는 기능을 함이
밝혀져 있다. 또한 메트포르민은 kinase C-CREB binding protein(PKC-CBP) pathway를 활성화 시킴으로서 신경생성을 촉진하는데 이로서 신경 stem cells을 recruit하고
신경 기능, 특히 기억력 기능을 강화하게 한다.
메트포르민이 혈뇌장벽(blood brain barrier)을 통과할 수만 있다면, 당뇨 관련 혈관 신경병증 뿐만 아니라 신경 퇴행 질환에도 치료제가 될 수 있는 가능성이 있다.
메트포르민과 암
제 2형 당뇨 환자는 다양한 암, 특히 간, 췌장, 자궁내막, 대장, 직장,유방, 방광암 발생
위험이 높은 것으로 알려져 있고 암으로 인한 사망률도 또한 증가되어 있다.
많은 임상 연구에서 메트포르민을 사용한 환자의 암 발생율이 감소되고 암 관련 사망률도 감소됨이 확인되었다(표 5).
[표 5] 메트포르민 복용환자에서 암 발생과 암관련 사망률 감소
2형 당뇨에서 종양형성은 인슐린 저항성, 고인슐린증, 높은 IGF-1 레벨, 그리고 고혈당증과 관련이 있다. 메트프로민은 그 기작은 명확하지 않지만 암세포 성장과 종양 형성을 현저히 감소시키는 것으로 알려져 있다.
메트포르민을 복용한 2형 당뇨환자는 비복용 환자에 비해 암 발생 위험이 낮았는데
임상결과들(표4)에 의하면, 암 발생과 암 사망률에서 25~30% 위험성을 낮춘 것으로
파악되었다.
메트포르민의 항암 작용은 그 기작이 완전히 밝혀진 것은 아니지만 가장 주요하게
종양 억제물질로 알려진 LKB1에 의한 AMPK 활성화에 관여함으로서 암 억제 효과가
나타나는 것으로 생각된다.
항암 치료에서 메트포르민의 사용 가능성
In vitro, in vivo의 다양한 연구에서 메트프로민이 암 치료제에 있어 보조제로서
사용 가능성이 제시되었다. 기존의 연구 결과들로 유추해보면 종양 억제,
화학요법에서 보조제, 종양 재발 억제 영역에서 사용될 수 있을 것으로 예상할 수 있다.
메트포르민 금기(contraindication)
메트포르민은 당뇨성 케토산증, 당뇨성 전혼수(precoma), 신장 질환환자 그리고 간질환 환자 등이 금기 대상이다. 몇몇 보고에 의하면 바이구아나이드 특히 메트포르민 복용에 의해 젖산혈증 위험이 증가가능성이 있는 것으로 알려져 있는데 100,000명 환자당 40~64명에서 발생되었다.
그러나 젖산혈증과 관련된 case reports의 대부분 환자는 젖산혈증에 취약한 소인이 있는 사람들이었기 때문에 메트포르민을 금기 사항에 사용하여 젖산혈증 발생이 증가했다는 증거는 명확하지 않다.
신장질환은 젖산혈증과 가장 연관된 위험인자이지만 현재까지 젖산혈증 방지를 위해 메트포르민 복용이 금지되어야하는 신장질환 심각도는 알려진바 없다.
다만 몇몇 국가의 가이드라인에 따르면 메트포르민 복용시 사구체여과율(eGFR)이 60mL/min per 1.73 m2인 경우 신장 검사를 3~6개월마다 실시하고, 45mL/min per 1.73 m2의 경우 복용량을 줄이고 신장검사를 3개월마다 실시한다. 30mL/min per 1.73 m2로 떨어지는 경우 메트포르민 복용은 중단한다.
부작용
위장관 불내증(intolerance)는 복통, 장내가스, 설사의 형태로 자주 발생된다.
이러한 증상의 대부분은 일시적이고 일단 복용량을 줄이거나 음식물 섭취로 진정된다. 그러나 환자의 약 5%는 가장 낮은 복용량에도 견디지 못하는 것으로 알려져 있다.
메트포르민 복용환자 중 10~30%는 칼슘 의존적 회장 막의 길항작용 때문에 비타민 B12의 흡수가 감소되고, 이는 거대적아구성빈혈(megaloblastic anemia)와 드물게 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
그외 leucocytoclastic vasculitis, allergic pneumonitis, cholestatic jaundice, andhemolytic anaemia 같은 부작용들은 산발적으로 이따금씩 발생된다.
또한 저혈당은 메트포르민 단독 요법에서는 거의 나타나지 않고 병용투여시에만 발생될 수 있는 것으로 보고되고 있다.
약물상호작용
임상적으로 메트포르민과 약물상호작용을 나타내는 경우는 드물다. 다만 신장 기능 이상을 초래할 수 있는 요오드화 조영제 투여 48시간전에 메트포르민의 복용은 중단해야 하고 신장기능이 정상화 되었을때 다시 복용을 재개한다.
내약성(Tolerability)
위장관 부작용은 메트포르민 사용시 일반적으로 나타나는데 빠른 투여 용량 증가와 초기 고용량 투여가 주로 원인이다. 이러한 증상은 대개 일시적이고 투여 초기에 나타나며 시간이 지남에 따라 진정된다. 또한 이러한 위장관 부작용은 음식물 섭취, 용량 증가 감소 또는 서방형 제제의 사용으로 해결할 수 있다.
메트포르민 서방정 (XR, OR)
메트포르민 XR, OR제제는 hydrated polymers를 통해 약물이 방출됨에 따라 상부 위장에서 천천히 흡수되고 하루 한번 복용하는 제제이다. 임상 결과에서 기존 속방정 제제와 별 차이 없는 약효를 나타냈고, 환자 순응도와 내약성은 개선된 것으로 확인되었다.
굳이 속방정을 써서 환자들에게 불편감, 즉 설사등을 유발할 필요는 없다.
서방정(XR, OR)은 이러한 위장관 부작용을 절반 수준으로 감소시키며, 특히 설사의 경우 1/4 수준으로 낮추어 메트포르민 속방정 투여 시 문제점을 해결하였다.
결론적으로 최근 메트포르민은 제2형 당뇨 환자에 1차 선택약이 되었고
단순히 혈당저하 효과 외에 대혈관(macrovascular) 증상에도 개선 효과가 있는
유일한 항-당뇨 약물이다.
이것은 또한 당뇨 전단계(pre-diabetes)와 인슐린 저항성 상태에서도 효과가 뚜렸하다.
젖산혈증 발생 위험 때문에 금기시 된 많은 증상에서 락테이트 수준은 다른 혈당 강하제와 유사한 수준이어서 젖산혈증에 대한 걱정은 실제보다 부풀려진 경향이 있다.
또한 최근 연구결과에 따르면 알츠하이머 같은 신경 퇴행성 질환에 대한 가능성 있는 치료제로서도 주목을 받고 있다.
[근거]
1. DIABETOLOGY #amp; METABOLIC SYNDROME 2013, 5:6
Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes
2. 미국당뇨학회(ADA) conference June 16, 2014
http://www.medscape.com/viewarticle/826824#3
Lifestyle, Metformin, Can Delay Diabetes, 15-Year DPP Data Show