HANALL BIOPHARMA

Q) 안구건조증 임상에서 Sign과 Symptom이란 무슨 의미인지요.

 

A) 안구건조증은 눈물 분비와 증발의 불균형, 안구 표면의 염증, 손상, 시신경 감각 이상 등의 이유로 발생하는 질환으로 병인이 다양함에 따라 환자를 진단하고 약물 치료효과를 평가하는 방법 역시 다양하게 발전하여 왔습니다. 안구건조증 치료제의 유효성을 판단하는 지표는 의사가 정량적인 방법을 사용해 객관적으로 측정하는 Sign과 환자가 주관적으로 느끼는 증상을 설문지 형식으로 조사하는 Symptom으로 나누어집니다.

 

Sign 지표로는 각막을 상중하로 구획하고 각각 측정하여 하부(Inferior) 각막의 손상 개선 정도를 반영하는 지표인 ICSS, 각막 중앙부(Central) 지표인 CCSS, 각막 상부(Superior)인 SCSS, 그리고 이들을 합하여 각막 전체에 대한 효과를 평가하는 TCSS를 주로 사용하며, 이외에도 눈물 분비량을 측정하는 Schirmer's test, 눈물막의 안정성을 측정하는 TFBUT 등이 있습니다.

 

Symptom 지표는 환자가 주관적으로 느끼는 질환 증상의 개선 정도를 설문조사로 측정하는 것으로 설문 종류나 방식에 따라 안구불편감지수(ODS), 안구건조감지수(EDS), 안구표면질환지수(OSDI) 등 다양한 평가방법이 개발되어 있습니다.

 

미국 FDA에서는 위와 같은 여러 가지 Sign과 Symptom 지표들을 안구건조증 제품의 유효성 평가지표로 모두 인정하고 있습니다.

 

 

Q) 안구건조증 치료제의 허가를 위해 미국 FDA가 요구하는 임상시험 자료의 요건은 어떤지요?

 

A) 안구건조증 치료제 허가를 위해 미국 FDA는 반복적인 임상3상 시험을 통해 Sign과 Symptom 지표를 각각 2회씩 반복하여 충족할 것을 요구합니다. 이 때 어떤 지표를 주평가변수로 하고 어느 것을 부평가변수로 할지는 다양한 지표들 중에서 개발회사가 과학적 근거를 가지고 임의로 결정할 수 있습니다. 다른 질환과는 달리 안구건조증에서는 주평가변수와 부평가변수들은 동등한 임상적 의미를 가지고 있어서 후속 임상에서 변경하여 반복 입증하는 경우에도 승인될 수 있습니다

 

가장 최근 2016년에 FDA 허가 받았던 Shire의 Xiidra 같은 경우 한번의 임상2상과 세 번의 임상3상 시험 결과를 종합하여 허가를 받았습니다. 아래 표에서 보는 바와 같이 Sign에서는 ICSS 지표에서 임상2상에서 부평가변수로 1회, 첫 번째 임상3상에서 주평가변수로 1회 개선효과를 입증하였고, Symptom에서는 좀 더 증상에 민감한 환자 그룹을 대상으로 진행한 두 번째와 세 번째 임상3상에서 EDS 지표에서 2회 개선효과를 입증하여 허가를 받을 수 있었습니다.

 

◈ Shire의 Xiidra 임상개발 과정

임상 시험		임상2상	임상3-1상 (OPUS-1)	임상3-2상 (OPUS-2)	임상3-3상 (OPUS-3)
환자 그룹		안구건조증 환자	안구건조증 환자	증상에 민감한 안구건조증환자	증상에 민감한 안구건조증환자
Sign	주평가변수	Mean ICSS (X)	ICSS (O)	ICSS (X)	미설정
	부평가변수	ICSS (O)	-	-	-
Symptom	주평가변수	미설정	OSDI (X)	EDS (O)	EDS (O)
	부평가변수	OSDI (O) EDS (X)	EDS (O)	-	-

  (O, 유의성 충족; X, 유의성 부족)

 

 

Q) 이번 첫 번째 HL036 임상3상 결과에 대해 주평가변수를 충족하지 못하였음에도 ‘성공적’이라고 보는 이유는?

 

A) 안구건조증 치료제 허가에 있어서 미국 FDA는 여러 번의 반복 임상시험을 통해 재현된 결과를 요구하고 있습니다. Shire를 비롯한 여러 안구건조증 치료제 개발회사들이 일반적으로 3회 이상의 임상3상 시험을 실시하는 이유입니다. 매 시험마다 Sign과 Symptom에 대해 주평가변수와 부평가변수를 설정하기는 하지만 절대적인 것이 아니고 임상결과에 따라 얼마든지 변경하여 설정될 수 있습니다.

 

HL036 점안액의 경우 임상2상 결과로 보면 Sign에서는 ICSS 지표에서 유의성이 있었고, Symptom에서는 ODS에서 개선효과는 있었으나 유의성에 도달하지 못했습니다. 임상2상에서 명확한 지표가 확정되지 못했기 때문에 회사에서는 이번에 대규모 환자를 대상으로 실시한 첫 번째 임상3상에서는 향후 임상에서 적용할 주평가변수를 확정하기 위한 과학적 근거를 확보하고자 하였습니다.

 

이번 임상3상 Topline 결과 주평가변수는 아니지만 Sign에서는 부평가변수였던 CCSS와 TCSS에서 유의성이 충족되었고, Symptom에서도 EDS에서 유의성이 입증되는 결과가 나왔기 때문에 다음 번 두 번째 임상3상에서 주평가변수 설정을 하기 위한 명확한 근거가 확보되었습니다. 이러한 관점에서 회사에서는 이번 임상시험의 결과가 성공적이라고 봅니다.

 

더욱이 이번 HL036 임상에서 유의성이 입증된 Sign의 TCSS 지표는 각막 전체에 대한 개선효과를 확인하는 것으로 각막 하부에서의 효과에 국한되는 ICSS에 비해 임상적으로 중요한 지표인데, 이것을 충족하는 결과를 얻었기 때문에 HL036의 가치를 한 단계 끌어 올린 것입니다. 만일 이번에 확인된 대로 Sign에서는 TCSS 지표, Symptom에서는 EDS를 주평가변수로 설정한 후 두 번째 임상3상을 실시하여 이번과 같은 결과가 재현된다면 미국 FDA에 요구하는 안구건조증 신약의 허가요건에 다다를 수 있기 때문입니다.

 

 

Q) 향후 회사의 임상개발 전략은?

 

A) 한올은 이번 임상 결과가 최종 정리되는 금년 상반기내에 미국 FDA와의 미팅을 통해 임상 결과 논의 및 후속 임상 디자인에 대한 결정을 할 것이며, 최종 상업제품 생산을 위한 해외 CMO에서 제품을 생산하여 내년 초에 두 번째 임상3상 시험을 시작할 예정입니다. 후속 임상3상에서는 주평가변수로 Sign에서는 TCSS, Symptom에서는 EDS로 예정하고 있으며, 피험자 규모는 이번 임상과 유사한 군당 300명~375명 수준으로 예상하고 있습니다.